Jouberts syndrom
Historik och introduktion
Jouberts syndrom är en sällsynt ärftlig neuroutvecklingsstörning som främst kännetecknas av missbildningar i lillhjärnan och hjärnstammen. Den kanadensiska neurologen Marie Joubert och hennes kollegor beskrev tillståndet för första gången år 1969. De rapporterade om en grupp syskon med episoder av hyperventilation, onormala ögonrörelser, ataxi, utvecklingsförsening och avsaknad av lillhjärnans maskformiga del (cerebellära vermis). Sedan den ursprungliga beskrivningen har sjukdomens kliniska spektrum utvidgats avsevärt. Jouberts syndrom erkänns numera som en multisystemsjukdom som tillhör gruppen ciliopatier.
Det karakteristiska neuroradiologiska fyndet är det så kallade ”molar tooth sign” (kindtandstecknet) på magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan. Detta beror på hypoplasi eller aplasi av cerebellära vermis i kombination med karakteristiska avvikelser i hjärnstammen och de övre lillhjärnsarmarna (pedunculi cerebellares superiores). Jouberts syndrom är en neurociliär sjukdom med både genetisk och klinisk heterogenitet. Det innebär att drabbade personer, utöver neurologiska avvikelser, även kan utveckla påverkan på flera organsystem, däribland näthinnan, njurarna, levern, skelettet och det endokrina systemet. Den kliniska bilden varierar betydligt, från relativt lindriga utvecklingssvårigheter till svår multisystemsjukdom.
Genetik
Genmutationerna som är förknippade med Jouberts syndrom påverkar gener som kodar för proteiner involverade i bildandet av det primära ciliet, basalkroppen (den struktur som utgör ciliernas bas) eller centrosomen. Dessa strukturer är viktiga för cellsignalering under embryonalutvecklingen. Vanliga sjukdomsorsakande gener omfattar AHI1, TMEM67, CEP290, CC2D2A, CPLANE1, KIAA0586, INPP5E och NPHP1. Mutationer i dessa gener kan försämra de primära ciliernas struktur och funktion och därigenom störa viktiga cellulära signalvägar. Dessa omfattar bland annat Sonic Hedgehog- och Wnt-signalvägarna, vilka är avgörande för normal organutveckling och utvecklingen av nervsystemet.
Jouberts syndrom uppvisar stor genetisk variation och orsakas av sjukdomsframkallande varianter i fler än 35 identifierade gener. De flesta former nedärvs autosomalt recessivt, även om sällsynta X-kromosombundna former också har rapporterats. I vissa fall har samband mellan genotyp och fenotyp identifierats. Exempelvis är mutationer i TMEM67 ofta förknippade med leversjukdom, mutationer i CEP290 är ofta kopplade till påverkan på näthinnan och njurarna, och mutationer i AHI1 är ofta associerade med retinal dystrofi. På grund av den genetiska heterogeniteten baseras den molekylärgenetiska diagnostiken vanligtvis på genpaneler med flera gener, helexomsekvensering eller helgenomsekvensering.
Epidemiologi
Jouberts syndrom är en mycket sällsynt sjukdom med en uppskattad förekomst på cirka 1 per 80 000–100 000 levande födda barn. Den verkliga förekomsten är sannolikt högre, eftersom lindriga eller atypiska fall kan förbli odiagnostiserade. Tillståndet nedärvs autosomalt recessivt, drabbar pojkar och flickor i lika stor utsträckning och har rapporterats över hela världen och i olika befolkningsgrupper. En ökad förekomst har dock rapporterats i vissa grupper till följd av grundareffekter och konsanguinitet (släktskap mellan föräldrarna). Detta gäller bland annat ashkenaziska judar, franskkanadensare, hutteriter och vissa befolkningsgrupper i Mellanöstern. Framsteg inom neuroradiologi och genetisk diagnostik har förbättrat möjligheterna att identifiera sjukdomen. Detta har lett till att fler personer med lindrigare sjukdomsformer upptäcks och att ett bredare spektrum av kliniska manifestationer har kunnat beskrivas.
Patofysiologi
Patofysiologin vid Jouberts syndrom är kopplad till dysfunktion i cilierna. Primära cilier är mikrotubulibaserade organeller som finns på nästan alla mänskliga celler. De fungerar som sensoriska strukturer och centra för cellsignalering och deltar i celldifferentiering, cellproliferation, cellmigration och vävnadsorganisation. Under embryonalutvecklingen reglerar cilierna flera viktiga signalvägar, däribland Sonic Hedgehog-signaleringen, som är nödvändig för den normala utvecklingen och formningen av centrala nervsystemet och andra organ. Mutationer som påverkar cilieproteiner stör utvecklingen av lillhjärnan och hjärnstammen, neuronernas migration och korsningen av nervbanor mellan hjärnans båda sidor.
Neuropatologiska kännetecken omfattar hypoplasi och i vissa fall aplasi av cerebellära vermis, förlängning och förtjockning av de övre lillhjärnsarmarna samt en fördjupning av den interpedunkulära fossa. Dessa förändringar ger upphov till det karakteristiska kindtandstecknet på MR av hjärnan. Dessutom bidrar fullständig eller partiell avsaknad av korsning av större nervbanor till nedsatt motorisk koordination. Primära cilier är också viktiga för utvecklingen och upprätthållandet av andra organsystem. Ciliär dysfunktion påverkar bland annat näthinnans fotoreceptorer, njurtubuli och gallgångar, vilket förklarar sjukdomens multisystemiska manifestationer.
Kliniska manifestationer
Jouberts syndrom kan ge upphov till en mängd olika kliniska manifestationer, från lindrig utvecklingsförsening till svår påverkan på flera organ. De neurologiska symtomen börjar vanligtvis under spädbarnsåldern och omfattar hypotoni (nedsatt muskeltonus), utvecklingsförsening, bålataxi och ibland epilepsi, även om epilepsi är mindre vanligt. Epileptiska anfall förekommer hos vissa drabbade personer och kan uppvisa olika anfallstyper. Den epileptiforma aktiviteten kan ha sitt ursprung i subkortikala områden, och i vissa fall kan EEG-undersökningen vara normal. Många drabbade personer uppvisar försenad utveckling av motoriska färdigheter, bristande koordination, dysartri (svårigheter att artikulera tal) och intellektuell funktionsnedsättning av varierande svårighetsgrad.
Andningsstörningar, som kännetecknas av återkommande episoder av takypné (snabb andning) eller apné (andningsuppehåll), är vanligast under nyföddhetsperioden och spädbarnsåldern. Dessa besvär förbättras ofta med stigande ålder. Störningar i ögonmotoriken är relativt vanliga och omfattar okulomotorisk apraxi, nystagmus (ofrivilliga ögonrörelser), skelning och ptos (hängande ögonlock). Ögonpåverkan kan även innefatta retinal dystrofi och kolobom, vilket kan leda till gradvis försämrad syn eller blindhet.
Beteendemässiga avvikelser, inklusive autismspektrumtillstånd och uppmärksamhetsproblematik, kan förekomma. Njursjukdom är en viktig orsak till sjuklighet och kan yttra sig som nefronoftis, cystisk njursjukdom, polyuri (ökad urinproduktion), polydipsi (ökad törst) och progressiv kronisk njursjukdom, som kan leda till njursvikt under barndomen eller tonåren. Leverpåverkan kan omfatta medfödd leverfibros, hepatosplenomegali (förstorad lever och mjälte) och portal hypertension (förhöjt tryck i portakretsloppet).
Andra möjliga manifestationer är postaxial polydaktyli (extra fingrar eller tår på lillfingersidan), skolios, kraniofaciala avvikelser och endokrin dysfunktion, inklusive central hypotyreos (med låga TSH-nivåer enligt beskrivningen i underlaget) och tillväxthormonbrist. Svårighetsgraden av de systemiska symtomen varierar betydligt mellan olika individer och är kopplad till den bakomliggande genetiska förändringen.
Diagnos
Diagnosen Jouberts syndrom baseras på kliniska fynd, karakteristiska neuroradiologiska förändringar och bekräftelse genom genetisk testning. Under spädbarnsåldern eller barndomen uppvisar drabbade barn ofta hypotoni, utvecklingsförsening, onormala ögonrörelser och återkommande störningar i andningsregleringen. MR av hjärnan spelar en central roll i diagnostiken. Undersökningen kan visa det karakteristiska kindtandstecknet, som tyder på hypoplasi av cerebellära vermis, samt förtjockade och förlängda övre lillhjärnsarmar och en fördjupad interpedunkulär fossa. Andra neuroradiologiska fynd kan omfatta förstoring av fjärde ventrikeln, atrofi eller hypoplasi av cerebellära vermis, arachnoidalcystor i bakre skallgropen, kortikala missbildningar och olika förändringar i hjärnans vita substans. Molekylärgenetisk testning är nödvändig för att bekräfta diagnosen och identifiera samband mellan genotyp och fenotyp.
Diagnostiska metoder omfattar riktade ciliopati-genpaneler, helexomsekvensering och helgenomsekvensering. Prenatal diagnostik kan också vara möjlig i familjer där de sjukdomsorsakande genetiska varianterna redan har identifierats.
Differentialdiagnostiken omfattar andra medfödda missbildningar av lillhjärnan och andra ciliopatier, bland annat Dandy–Walkers missbildning, COACH-syndrom, Meckels syndrom, Senior–Løken-syndrom och pontocerebellär hypoplasi.
Behandling
Det finns ingen botande behandling för Jouberts syndrom. Behandlingen är i stället stödjande, symtomlindrande och multidisciplinär. Tidiga insatser, inklusive fysioterapi, arbetsterapi och logopedisk behandling, är dock viktiga för att främja utvecklingen av motoriska och andra färdigheter samt förbättra funktionsförmågan. Barn med kognitiva svårigheter eller beteendeproblem behöver pedagogiskt stöd och beteendeinriktade insatser. Spädbarn med svår apné eller andningssvikt kan behöva syrgasbehandling, övervakning av andningen, andningsstöd och mekanisk ventilation, även om andningssvårigheterna ofta minskar med åldern. Regelbunden uppföljning hos ögonläkare är viktig för att övervaka eventuell näthinnedegeneration, synskärpa och skelning.
Regelbunden kontroll av njurfunktionen är också viktig och kan omfatta blodprover, urinanalys och ultraljudsundersökning av njurarna. Detta är särskilt betydelsefullt eftersom njursjukdom kan utvecklas innan den leder till kronisk njursvikt. Vid njursvikt kan dialys eller njurtransplantation bli nödvändigt. Uppföljning av levern bör innefatta bedömning av leverfunktionen och utredning av eventuell portal hypertension hos personer med risk för medfödd leverfibros. Genetisk vägledning rekommenderas för drabbade familjer eftersom de flesta former nedärvs autosomalt recessivt. Risken för att ett framtida barn ska drabbas är 25 procent vid varje graviditet, förutsatt att båda föräldrarna är bärare av sjukdomsorsakande varianter i samma gen.
Prenatal diagnostik och genetisk testning inför implantation (preimplantatorisk genetisk testning) kan vara tillgängliga när den sjukdomsorsakande genetiska varianten har identifierats.
Prognos
Prognosen vid Jouberts syndrom varierar kraftigt och beror framför allt på graden av neurologisk funktionsnedsättning och förekomsten av komplikationer i andra organsystem, såsom njur- eller leversjukdom. Vissa personer med huvudsakligen neurologiska symtom kan leva in i vuxen ålder med lindrig till måttlig funktionsnedsättning och uppnå varierande grad av självständighet. Andra kan utveckla svår intellektuell funktionsnedsättning, blindhet, tilltagande njurfunktionsnedsättning, leverfibros och omfattande fysiska funktionsnedsättningar.
Andningskomplikationer under spädbarnsåldern kan bidra till tidig dödlighet i svåra fall. Njursjukdom och leverkomplikationer är bland de viktigaste faktorerna som påverkar långsiktig sjuklighet och dödlighet.
Framsteg inom neuroradiologi, molekylär diagnostik, stödjande vård och rehabilitering har förbättrat möjligheterna att identifiera sjukdomen och har bidragit till bättre långsiktig uppföljning, behandling och livskvalitet för personer med Jouberts syndrom.
