CADASIL
Introduktion
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) är en ärftlig sjukdom i hjärnans små blodkärl och en av de vanligaste monogena orsakerna till stroke och vaskulär kognitiv nedsättning hos vuxna. Sjukdomen kännetecknas av återkommande subkortikala ischemisk händelser, migränhuvudvärk (nästan alltid med aura), humörstörningar, progressiv kognitiv försämring och karakteristiska förändringar i vit substans i hjärnan som ses på MRT-undersökning. Sjukdomen påverkar främst små penetrerande artärer och leder till intracerebral arteriopati.
Genetik
CADASIL orsakas av patogena varianter i NOTCH3-genen, som ligger på kromosomlokus 19p13, och ärvs autosomalt dominant. NOTCH3-genen kodar för NOTCH3-receptorn, som huvudsakligen uttrycks i vaskulära glatta muskelceller. De flesta patogena varianter är missense-mutationer som leder till ett onormalt antal cysteinrester inom de epidermala tillväxtfaktorliknande repetitioner (EGFr) av receptorn. Genotyp-fenotyp-korrelationer har beskrivits i viss utsträckning, där varianter som påverkar EGFr-domänerna 1–6 generellt är kopplade till ett allvarligare sjukdomsförlopp och tidigare klinisk debut.
Patofysiologi
Strukturella förändringar i NOTCH3-receptorn främjar onormal ackumulering av receptorns extracellulära domän i kärlväggen. Denna process är kopplad till deposition av granular osmiophilic material (GOM) i små artärer. Med tiden leder progressiv degeneration av glatta muskelceller i kärlväggen till förtjockning av små artärväggar, förträngning av lumen och nedsatt cerebral blodflöde. Dessa vaskulära förändringar ligger bakom återkommande subkortikala ischemisk händelser och progressiv skada på vit substans som är typisk för sjukdomen.
Epidemiologi
Förekomsten av CADASIL är ungefär 2–5 per 100 000 individer, men sjukdomen är sannolikt underdiagnostiserad. Patogena varianter i NOTCH3-genen är vanligare i den allmänna populationen än antalet kliniskt verifierade fall. CADASIL drabbar både män och kvinnor, och symtomen börjar oftast mellan 30 och 50 års ålder, även om både tidiga och sena debutformer har rapporterats. En högre frekvens av cystein-altererande NOTCH3-varianter har rapporterats i vissa populationer, inklusive delar av Europa och Östasien, men deras penetrans och kliniska uttryck varierar betydligt.
Kliniska manifestationer
De kliniska manifestationerna av CADASIL är mycket varierande, även mellan drabbade familjemedlemmar. Migrän med aura är vanligtvis det första symtomet och debuterar oftast i tidig vuxen ålder. Återkommande ischemisk händelser är de viktigaste patologiska grunder och inkluderar lakunära stroke och transienta ischemiska attacker (TIA), vilket leder till stegvis försämring av neurologiska funktioner.
Kognitiv nedsättning, som är vanligt och ofta börjar med exekutiv dysfunktion, beslutsproblem, koncentrations- och uppmärksamhetsproblem samt långsamt informationsbearbetning, speglar subkortikalt engagemang. Med tiden kan detta utvecklas till subkortikal demens och slutligen global kognitiv försämring. I vissa fall kan epileptiska anfall uppträda senare som ett komplikationssymtom.
Symtomens svårighetsgrad och karaktär beror i hög grad på lokalisering och omfattning av lakunära infarct. När dessa små subkortikala stroke uppträder och ackumuleras över tid i olika hjärnregioner resulterar de i ett brett spektrum av neurologiska defekter, inklusive motoriska, sensoriska, bulbära, kognitiva och beteendemässiga störningar. Psykiatriska manifestationer är vanliga och inkluderar depression, ångest, hjärndimma, apati och andra humörstörningar.
Ytterligare neurologiska tecken kan utvecklas när sjukdomen progredierar, såsom gångstörning, pseudobulbär pares och urininkontinens i senare skeden. Hjärn-MR visar mycket karakteristiska förändringar, inklusive symmetriska hyperintensiteter i vit substans med predilektion för de främre temporala polerna och externa kapslarna. Lakunära infarkter finns ofta i basala ganglier, talamus och pons, och cerebrala mikroblödningar förekommer hos en del patienter.
Riskfaktorer
CADASIL är en genetiskt bestämd sjukdom orsakad av patogena varianter i NOTCH3-genen. Vissa riskfaktorer kan dock påverka sjukdomens svårighetsgrad och progression. Hypertoni, fetma, rökning, diabetes mellitus, hyperlipidemi och en stressig livsstil anses vara viktiga faktorer för sjukdomsförloppet. Dessa faktorer bidrar till ischemisk skada, ökar belastningen på småkärl och förvärrar slutligen neurologiska utfall. Strikt kontroll och aggressiv behandling av medverkande vaskulära riskfaktorer rekommenderas därför starkt.
Diagnos
Diagnosen CADASIL baseras främst på klinisk misstanke, neuroavbildning och verifiering genom genetisk testning. Sjukdomen bör misstänkas hos unga eller medelålders vuxna som uppvisar migrän med aura, återkommande lakunära stroke, progressiv kognitiv försämring och positiv familjehistoria av stroke eller demens. Neuroavbildning, särskilt magnetresonanstomografi (MRT), spelar en central roll i den diagnostiska utvärderingen. Karakteristiska fynd inkluderar förändringar i vit substans (vit substans hyperintensitet) som involverar de främre temporala polerna, vilket är mycket suggestivt för sjukdomen. Ytterligare typiska drag inkluderar engagemang av den externa kapseln samt förekomst av lakunära infarkter och cerebrala mikroblödningar.
Vit substans-förändringar associerade med fetma, diabetes eller insulinresistens kan komplicera den diagnostiska bedömningen. Dessa metabola tillstånd kan ge MRT-förändringar som liknar småkärlssjukdom, vilket kan delvis imitera de karakteristiska fynden vid CADASIL och göra tolkningen mer utmanande.
Definitiv diagnos ställs genom genetisk testning som påvisar en patogen variant i NOTCH3-genen, vilket anses vara diagnostiskt guldstandard.
Hudbiopsi kan användas som ett kompletterande diagnostiskt verktyg.
Elektronmikroskopi kunde visa depositioner av granular osmiophilic material (GOM) i väggarna av små kärl. Denna metod har dock till stor del ersatts av molekylär genetisk testning.
Hos patienter med CADASIL kan oftalmoskopi och retinal undersökning ge både diagnostisk och prognostisk information och spegla den systemiska naturen av den underliggande arteriopatin. Retinal vaskulär förträngning är ett av de mest konsekvent beskrivna fynden. Det speglar den småartärväggsförtjockning och lumenförträngning som ses i cerebrala kärl och representerar sannolikt liknande patologiska processer, inklusive degeneration av glatta muskelceller i kärlväggar och progressiv arteriopati.
Retinal atrofi utgör en anann, distinkt men sammanlänkad egenskap. Kronisk hypoperfusion till följd av retinal mikroangiopati kan leda till tunnare retinalska lager, särskilt i den inre retinan. Det är viktigt att notera att vaskulär förträngning och retinal atrofi inte är två separata fenomen utan två sammankopplade manifestationer av samma underliggande patologi. Förekomst och omfattning av dessa förändringar kan spegla kumulativ ischemisk skada och sjukdomsprogression. Även om retinal undersökning inte är en del av standarddiagnostik kan det ge ett icke-invasivt fönster in i cerebral småkärlsengagemang och i vissa fall stödja diagnosen samt indirekt ge information om sjukdomens intensitet och prognos.
Behandling
Det finns för närvarande ingen botande behandling för CADASIL, och behandlingen är stödjande och förebyggande. Strokeprevention är centralt och inkluderar strikt kontroll av vaskulära riskfaktorer. Trombocythämmare används ofta, även om evidensen är begränsad, och behandlingsbeslut bör individualiseras. Antikoagulantia undviks generellt på grund av risk för cerebrala mikroblödningar, om det inte finns en tydlig och stark indikation. Migrän behandlas enligt standardprinciper. Konventionella migränbehandlingar kan användas, och triptaner kan övervägas med försiktighet. Överdriven användning av vasokonstriktiva medel bör undvikas.
Kognitiva och psykiatriska symtom kräver lämplig terapeutisk och stödjande vård. Antidepressiva medel används ofta vid humörstörningar, och kognitiv rehabilitering kan hjälpa till att bibehålla funktion. Bredare stödjande insatser är ofta nödvändiga när sjukdomen fortskrider.
Genetisk rådgivning är viktig på grund av den autosomala dominanta ärftlighetsmönstret. Testning av riskindivider i familjen bör erbjudas med lämplig rådgivning och informerat samtycke.
Prognos
CADASIL är en progressiv sjukdom med stor variation i symtomens svårighetsgrad och progressionstakt. Medianålder vid första strok är vanligtvis runt 45–50 år. Med tiden utvecklar många patienter progressiv kognitiv försämring som leder till betydande funktionsnedsättning. En hög andel patienter utvecklar demens runt 60 års ålder. Livslängden är generellt lägre än i den allmänna populationen; många patienter lever dock in på sjunde decenniet. Prognosen påverkas av flera faktorer, inklusive specifik genotyp, förekomst av riskfaktorer, frekvens och lokalisation av strok, samt individuell variation i sjukdomsuttryck. Sjukdomsförloppet kännetecknas vanligtvis av gradvis ackumulering av neurologisk funktionsnedsättning till följd av återkommande subkortikala infarkter och progressiv småkärlsdysfunktion.
Ett antal livsstilsfaktorer kan försämra prognosen, inklusive högt blodtryck, obesitas (högt BMI), överdriven alkoholkonsumtion, rökning, kronisk stress och kost rik på fett och socker; alla dessa kan förvärra vaskulär dysfunktion och öka risken för återkommande stroke.
