Neuropedia Consult

Myotonisk Myopati

Myotonisk Dystrofi Typ 1 (DM1)

Introduktion

Myotonisk dystrofi typ 1 (DM1), även känd som Dystrofia Myotonica eller Steinerts sjukdom, är en multisystemisk genetisk sjukdom som kännetecknas av progressiv muskelsvaghet, myotoni (oförmåga att slappna av muskler efter sammandragning) och en rad systemiska komplikationer. Det är den vanligaste formen av muskeldystrofi hos vuxna. DM1 orsakas av en mutation i DMPK (Dystrophia Myotonica Protein Kinase)-genen som innefattar en instabil trinukleotidupprepningsexpansion. Svårighetsgraden och debuten av symtom varierar beroende på antalet upprepningar, från milda former med vuxendebut till svåra medfödda fall.

DM1 beskrevs första gången 1909 av Hans Gustav Wilhelm Steinert, en tysk neurolog som identifierade de viktigaste kännetecknen, inklusive muskelsvinn och myotoni. På 1990-talet upptäcktes den genetiska orsaken till DM1 som en CTG-trinukleotidupprepning i DMPK-genen. Denna upptäckt möjliggjorde mer precisa diagnosmetoder och ökad förståelse för sjukdomens ärftliga natur.

Epidemiologi

DM1 är en sällsynt sjukdom med en uppskattad förekomst på 1 av 8 000 till 1 av 20 000 individer globalt. Förekomsten varierar mellan geografiska regioner, med högre frekvens i vissa populationer, exempelvis de av europeiskt ursprung. Sjukdomen drabbar både män och kvinnor lika och nedärvs autosomalt dominant.

Patofysiologi

DM1 orsakas av en CTG-trinukleotidupprepning i DMPK-genen på kromosom 19. Denna upprepning producerar toxiska RNA-transkript som ackumuleras i cellkärnan och stör normala funktioner hos RNA-bindande proteiner. Den resulterande dysfunktionen påverkar flera cellulära processer, inklusive pre-mRNA-splitsning, vilket leder till omfattande muskel- och systemiska störningar. Storleken på CTG-upprepningen korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad och tidigare debut, med större expansioner i medfödda former av DM1.

Kliniska manifestationer

DM1 är en multisystemisk sjukdom med varierande symtom mellan individer. Vanliga kännetecken inkluderar progressiv muskelsvaghet, särskilt i distala muskler som händer, underarmar och fötter, samt myotoni som orsakar fördröjd muskelavslappning. Hjärtkomplikationer är vanliga och inkluderar arytmier, ledningsdefekter och kardiomyopati, vilket kan leda till plötslig hjärtdöd.

Svaghet i andningsmusklerna kan orsaka hypoventilation och ökad risk för lunginflammation. Tidigt debuterande grå starr är en vanlig ögonsymtom, medan endokrina störningar som insulinresistens, hypogonadism och sköldkörteldysfunktion ofta förekommer. Kognitiva och beteendemässiga problem, inklusive inlärningssvårigheter, apati och hypersomni, är vanligare i medfödda och juvenila former. Den mest allvarliga formen, medfödd DM1, visar sig vid födseln med hypotoni, andningssvikt och betydande utvecklingsförseningar.

Prognosen för DM1 varierar beroende på sjukdomens form. Mildare former påverkar livslängden marginellt, medan svårare former, särskilt medfödd DM1, är förknippade med betydande sjuklighet och tidig död. Vanliga dödsorsaker inkluderar andningssvikt, hjärtarytmier och infektioner. Tidiga insatser och multidisciplinär vård kan förbättra livskvaliteten och minska komplikationerna.

Myoton Dystrofi Typ 2 (DM2)

Introduktion

Myoton dystrofi typ 2 (DM2), även känd som proximal myoton myopati (PROMM), är en sällsynt, multisystemisk genetisk sjukdom som kännetecknas av progressiv muskelsvaghet, myotoni (fördröjd avslappning av muskler) och olika systemiska komplikationer. DM2 delar vissa likheter med myoton dystrofi typ 1 (DM1) men har generellt mildare symtom och en senare debut. Till skillnad från DM1 påverkar DM2 främst proximala muskler, såsom de i höfter, lår och axlar, snarare än distala muskler. Sjukdomen orsakas av en mutation i CNBP-genen (även känd som ZNF9), där en expansion av CCTG-tetranukleotid uppträder.

DM2 beskrevs först i slutet av 1990-talet som en separat sjukdom från DM1. Medan DM1 har varit väl dokumenterad sedan tidigt 1900-tal, ledde upptäckten av en annan genetisk mekanism och klinisk presentation hos DM2 till att den erkändes som en unik sjukdom. Upptäckten av mutationen i CNBP-genen och dess tetranukleotidexpansion klargjorde dess patofysiologi och skillnad från DM1.

Epidemiologi

DM2 är mindre vanlig än DM1, med en uppskattad förekomst på 1 av 10 000 till 1 av 20 000 individer. Sjukdomen rapporteras oftast hos personer av europeiskt ursprung och är extremt sällsynt i asiatiska och afrikanska populationer. Liksom DM1 är DM2vs en autosomalt dominant sjukdom, vilket innebär att en kopia av den muterade genen är tillräcklig för att orsaka sjukdomen.

Patofysiologi

DM2 orsakas av en CCTG-expansion i den första intronen i CNBP-genen, som är belägen på kromosom 3. Denna expansion producerar toxiska RNA-transkript som stör normala cellfunktioner genom att binda upp RNA-bindande proteiner. Denna störning påverkar splitsningen av andra RNA-molekyler, vilket leder till omfattande cellförändringar. Till skillnad från DM1 korrelerar expansionsstorleken i DM2 inte starkt med sjukdomens svårighetsgrad, och anticipation (ökad svårighetsgrad i påföljande generationer) är inte vanligt förekommande.

Kliniska manifestationer

DM2 visar sig vanligtvis med en rad symtom som ofta debuterar i vuxen ålder, oftast efter 20 års ålder. Det främsta kännetecknet är proximal muskelsvaghet, särskilt i höfter, lår och axlar. Myotoni, eller fördröjd muskelavslappning, är vanligtvis mild och mindre märkbar än vid DM1. Muskelvärk är ett framträdande och tidigt symtom vid DM2, ofta före den observerbara muskelsvagheten.

Många individer med DM2 upplever även svår och handikappande trötthet, vilket kraftigt påverkar vardagen. Systemisk påverkan kan inkludera hjärtproblem, såsom arytmier och ledningsrubbningar, även om dessa är mindre vanliga än vid DM1.

Endokrina avvikelser, inklusive insulinresistens och hormonella obalanser såsom hypogonadism, är vanliga. Andra noterbara drag inkluderar kognitiv dysfunktion, humörstörningar såsom depression och tidig debut av katarakt, vilket är en vanlig ögonkomplikation.

Det finns ingen botande behandling för DM2, och behandlingen fokuserar på symtomlindring och förbättrad livskvalitet.

DM2 har vanligtvis en bättre prognos än DM1. Progressionen är långsam, och de flesta individer bibehåller funktionell rörlighet under många år. Förväntad livslängd är ofta normal, även om komplikationer såsom hjärtproblem eller svår muskelsvaghet kan påverka livskvaliteten. Tidig diagnos och multidisciplinär vård kan bidra till effektiv symtomhantering och förbättrade långtidsresultat.

Medfödd Myotoni

Medfödd myotoni är en sällsynt genetisk sjukdom som kännetecknas av fördröjd muskelavslappning (myotoni) efter en viljestyrd kontraktion. Den påverkar främst skelettmuskulaturen och orsakas av avvikelser i kloridkanalerna i muskelcellerna. Tillståndet delas ofta in i två former: Thomsen's sjukdom, som följer ett autosomalt dominant arvsmönster, och Becker's sjukdom, som är autosomalt recessiv och vanligtvis mer allvarlig.

Thomsen's sjukdom

Introduktion Thomsen's sjukdom är en sällsynt genetisk sjukdom och en form av medfödd myotoni. Den kännetecknas av fördröjd muskelavslappning (myotoni) efter viljestyrda muskelkontraktioner, såsom att gripa eller resa sig upp. Sjukdomen ärvs autosomalt dominant, vilket skiljer den från den recessiva formen, Becker's sjukdom. Thomsen's sjukdom är vanligtvis mindre allvarlig än Becker's sjukdom och debuterar ofta i tidig barndom.

Thomsen's sjukdom beskrevs först år 1876 av den danske läkaren Julius Thomsen, som identifierade sjukdomen inom sin egen familj. Det är en av de tidigast dokumenterade genetiska sjukdomarna.

Epidemiologi

Thomsen's sjukdom är sporadisk och mindre vanlig än Becker's sjukdom. På grund av dess autosomala dominanta nedärvning påverkar den män och kvinnor i lika stor utsträckning. Patofysiologi Sjukdomen orsakas av mutationer i CLCN1-genen, som kodar för kloridkanalproteinet (ClC-1) i skelettmuskulaturen. Detta protein är avgörande för att stabilisera muskelcellernas excitabilitet genom att reglera kloridjonflödet över muskelcellmembranen. Mutationer i CLCN1-genen försämrar kloridkanalens funktion, vilket leder till förlängd muskelkontraktion (myotoni) efter stimulering.

Kliniska Manifestationer

Thomsen's sjukdom kännetecknas främst av fördröjd muskelavslappning (myotoni) efter viljestyrda rörelser, såsom att gripa eller resa sig upp. Symtomen märks ofta i händer, armar, ben eller ögonlock. Påverkade individer kan ha välutvecklade eller förstorade muskler (muskelhypertrofi) på grund av upprepade kontraktioner. Symtomen förbättras vanligtvis vid upprepad muskelanvändning, ett fenomen känt som "warm-up-effekten". Till skillnad från Becker's sjukdom är muskelsvaghet sällsynt och symtomen är oftast milda. Dock kan kalla temperaturer eller plötsliga rörelser förvärra myotonin.

Thomsen's sjukdom är inte livshotande, och individer lever oftast normala liv med minimala funktionsbegränsningar. Symtomen är generellt milda och hanterbara, särskilt med behandling och stödjande vård.

Becker's sjukdom

Introduktion

Becker's sjukdom, även känd som autosomalt recessiv medfödd myotoni, är en sällsynt genetisk sjukdom som påverkar skelettmuskulaturen. Den kännetecknas av myotoni, vilket innebär fördröjd muskelavslappning efter en viljestyrd kontraktion. Till skillnad från andra myopatier uppvisar Becker's sjukdom vanligtvis betydande muskelstelhet, periodisk muskelsvaghet och märkbar muskelhypertrofi. Sjukdomen är allvarligare än Thomsen's sjukdom, men leder vanligtvis inte till progressiv muskelnedbrytning.

Becker's sjukdom beskrevs först på 1950-talet av den tyske genetikern Peter Emil Becker. Hans forskning skilde den från Thomsen's sjukdom genom att identifiera dess autosomalt recessiva arvsmönster och mer uttalade muskelsymtom.

Epidemiologi

Det är en sällsynt sjukdom med en uppskattad prevalens på 1 av 50 000 till 100 000 individer. Den påverkar män och kvinnor i lika stor utsträckning och förekommer i olika populationer världen över.

Kliniska manifestationer

Det kännetecknas av uttalad myotoni, vilket är mer framträdande än vid Thomsen's sjukdom. Muskelsvaghet kan ibland uppträda, särskilt i de proximala musklerna, såsom lår och axlar. Påverkade individer har ofta synligt förstorade och välutvecklade muskler på grund av frekventa muskelkontraktioner. Symtomen förbättras vid upprepad användning av de drabbade musklerna, känt som "warm-up-effekten". Dock kan kalla miljöer och plötsliga rörelser förvärra myotonin och göra symtomen mer märkbara.

Trots att myotoni och muskelstelhet är framträdande, leder sjukdomen vanligtvis inte till progressiv muskelnedbrytning.

Becker's sjukdom är i allmänhet en icke-progressiv sjukdom. Även om symtom som myotoni och muskelstelhet kan påverka dagliga aktiviteter, har de flesta en normal livslängd. Tidig diagnos och lämpliga interventioner kan förbättra livskvaliteten och hjälpa till att hantera sjukdomen effektivt.

Paramyotonia Congenita (PMC)

Introduktion

Paramyotonia Congenita (PMC) är en sällsynt genetisk sjukdom som påverkar musklerna. Tillståndet leder till myotoni (fördröjd muskelavslappning) och episoder av tillfällig muskelsvaghet eller förlamning. Sjukdomen ärvs autosomalt dominant, vilket innebär att en kopia av den muterade genen från antingen modern eller fadern är tillräcklig för att orsaka sjukdomen.

PMC beskrevs för första gången år 1886 av den tyske neurologen Dr. P. K. Thomsen, som även identifierade en relaterad sjukdom, Thomsen's sjukdom (en form av medfödd myotoni). Skillnaden mellan PMC och Thomsen's sjukdom blev tydligare senare när fler kliniska fall studerades, där PMC särskiljdes genom förekomsten av återkommande förlamningsepisoder, något som saknas vid Thomsen's sjukdom.

Under 1900-talet fortsatte forskningen om PMC, särskilt med utvecklingen av elektromyografi (EMG) och genetiska tester. Det var först på 1990-talet som den genetiska orsaken till PMC identifierades, då mutationer i SCN4A-genen visade sig vara den bakomliggande faktorn. Denna upptäckt möjliggjorde mer exakta diagnostiska metoder och en förbättrad förståelse av sjukdomens mekanismer.

Epidemiologi

PMC anses vara en sällsynt sjukdom, med en uppskattad förekomst på mindre än 1 på 1 miljon individer globalt. Eftersom sjukdomen är autosomal dominant, påverkar den både män och kvinnor i lika stor utsträckning och ärvs från en förälder som bär på mutationen. På grund av PMC:s ovanlighet är sjukdomen inte lika välkänd som andra neuromuskulära sjukdomar, såsom myoton dystrofi. PMC förekommer dock i olika populationer världen över. Eftersom epidemiologiska studier specifikt inriktade på PMC är begränsade, baseras mycket av den nuvarande kunskapen på enskilda fallstudier och mindre kohortstudier. Symtomen debuterar oftast under barndomen eller tonåren, men svårighetsgraden och sjukdomsförloppet varierar avsevärt mellan individer.

Patofysiologi

PMC orsakas av mutationer i SCN4A-genen, som kodar för en natriumkanal i muskelcellerna. Denna mutation leder till onormal natriumkanalfunktion, vilket gör att muskelfibrerna blir överdrivet excitabla, vilket i sin tur orsakar: Fördröjd muskelavslappning (myotoni) Tillfällig muskelförlamning

Kliniska manifestationer

PMC kännetecknas av fördröjd muskelavslappning (myotoni) efter viljestyrda rörelser, såsom att gripa eller resa sig upp. Tillståndet orsakar också plötsliga episoder av muskelsvaghet eller förlamning, som ofta utlöses av kalla temperaturer, fysisk ansträngning eller plötsliga rörelser. Svaghet eller förlamning drabbar främst ansikts- och extremitetsmuskler men kan påverka vilken muskelgrupp som helst. Exponering för kyla kan förvärra symtomen och öka risken för förlamningsepisoder. Mellan episoderna kan mild muskelsvaghet förekomma, men musklerna återfår oftast sin normala styrka.

Prognosen för individer med PMC varierar, men sjukdomen leder sällan till allvarlig funktionsnedsättning. Med rätt hantering kan de flesta leva normala liv, även om episoder av svaghet eller förlamning kan utlösas av miljöfaktorer eller fysisk ansträngning.

Neonatal Natriumkanalmyotoni

Introduktion

Neonatal natriumkanalmyotoni (SCM) är en sällsynt genetisk sjukdom som drabbar nyfödda. Den kännetecknas av förlängda muskelkontraktioner (myotoni) på grund av mutationer i SCN4A-genen, som kodar för spänningsstyrda natriumkanaler i muskelceller. Till skillnad från senare debuterande SCM uppträder den neonatala formen vid födseln eller under de första levnadsveckorna med symtom som muskelstelhet, svårigheter att äta och andningsproblem. SCM tillhör gruppen icke-dystrofiska myotonier, vilket skiljer den från myoton dystrofi.

Neonatal SCM identifierades som en distinkt sjukdom efter genetiska studier under slutet av 1900-talet och början av 2000-talet, där SCN4A-mutationer fastställdes som orsak. Tidigare misstagades många fall för kongenital myoton dystrofi eller myotonia congenita innan molekylär diagnostik blev tillgänglig. Framsteg inom elektromyografi (EMG) och genetisk testning har förbättrat den tidiga diagnostiken och klassificeringen av neonatal SCM.

Epidemiologi

Neonatal SCM är extremt sällsynt, med endast ett begränsat antal dokumenterade fall globalt. Den följer ett autosomalt dominant nedärvningsmönster, vilket innebär att en drabbad förälder har 50 % risk att föra mutationen vidare till sitt barn. Till skillnad från vuxen debuterande SCM är neonatala fall oftare sporadiska och uppstår genom de novo-mutationer i SCN4A-genen snarare än ärvda förändringar.

Patofysiologi

Sjukdomen orsakas av gain-of-function-mutationer i SCN4A-genen, vilket leder till hyperexcitabla muskelfibrer. Defekta natriumkanaler stängs inte korrekt, vilket orsakar överdriven muskelkontraktion och fördröjd avslappning. Hos nyfödda påverkas både extremitetsmuskler samt orofaryngeala och respiratoriska muskler, vilket kan leda till ätproblem och, i allvarliga fall, andningssvårigheter. Till skillnad från vuxna kan neonatal SCM ibland förbättras spontant med tiden när natriumkanalfunktionen anpassas.

Kliniska manifestationer

Neonatal natriumkanalmyotoni kännetecknas av generell muskelstelhet som uppträder kort efter födseln och påverkar ansikte, extremiteter och bål. Spädbarn kan ha svårigheter att äta på grund av svag sugförmåga och sväljproblem relaterade till orofaryngeal myotoni. Vissa nyfödda upplever övergående andningsproblem, särskilt i svåra fall. Ett utmärkande drag är paradoxal myotoni, där muskelstelheten förvärras vid upprepad användning snarare än förbättras. Till skillnad från kongenital myoton dystrofi är uttalad muskelsvaghet ovanlig.

Prognosen för neonatal SCM varierar, men många spädbarn upplever förbättring över tid, där symtomen stabiliseras eller mildras med åldern. Vissa fall kan persistera i barndomen eller vuxen ålder, men livslängden förväntas vara normal. Tidig diagnos och symtomhantering är avgörande för att säkerställa en god utveckling och livskvalitet.