Angelmans syndrom
Introduktion
Angelmans syndrom är en sällsynt neurogenetiskt tillstånd som påverkar både den kognitiva och beteendemässiga utvecklingen. Den kännetecknas av svår intellektuell funktionsnedsättning, mycket begränsat eller avsaknat talförmåga samt svårigheter med rörelse och balans. Personer med tillståndet uppvisar ofta frekvent skratt och ett påfallande glatt och positivt sinnelag.
Syndromet beskrevs första gången av Harry Angelman år 1965. Det orsakas av avvikelser i den maternellt nedärvda UBE3A-genen lokaliserad till kromosomregionen 15q11–q13. Angelmans syndrom tillhör en grupp sjukdomar som kallas genomiska imprintingsjukdomar. Andra sådana tillstånd inkluderar Silver-Russells syndrom, Beckwith-Wiedemanns syndrom och Prader-Willis syndrom.
Drabbade individer kan även uppvisa karakteristiska ansiktsdrag, epilepsi och sömnstörningar. Tidig diagnos är viktig för att möjliggöra adekvat stöd och korrekt genetisk vägledning för familjen.
Genetik
AS orsakas av en förlust av funktion i den maternellt nedärvda UBE3A-genen. Denna gen kodar för ett E3-ubikvitinligas som ingår i ubikvitin–proteasomsystemet och känner igen specifika målproteiner samt märker dem med ubikvitin. Detta fungerar som en signal för nedbrytning, vanligen via proteasomen. Den paternella (faderns) kopian av UBE3A-genen är normalt inaktiverad genom en process som kallas genomisk imprinting. Om den maternella genen saknas eller inte fungerar, finns därför ingen aktiv kopia.
Den vanligaste orsaken är en maternell deletion av kromosomregionen 15q11–q13, vilket förekommer i cirka 70 % av fallen. Andra orsaker inkluderar mutationer i UBE3A-genen (10–20 %), paternal uniparental disomi (2–5 %), där båda kromosom 15 kommer från fadern, samt imprintingdefekter (3–5 %). I sällsynta fall kan andra kromosomala avvikelser i denna region orsaka syndromet. De flesta fall uppstår sporadiskt, men i vissa familjer kan UBE3A-mutationer nedärvas autosomalt dominant via modern.
Patofysiologi
Patofysiologin vid Angelmans syndrom präglas av förlust av funktion i UBE3A-genen, som uttrycks särskilt i hippocampus, cerebellum och kortikala neuron. UBE3A reglerar nedbrytning av synaptiska proteiner, neuronal plasticitet och neurotransmittorsignalering. Brist på UBE3A leder till nedsatt synaptisk funktion, störd kortiko-cerebellär konnektivitet och förändrade neuronala nätverk. Detta resulterar i defekt långtidspotentiering, rubbad GABA-erg och glutamaterg signalering samt cerebellär dysfunktion. Dessa förändringar bidrar till kognitiv påverkan, ataxi och rörelsestörningar. De neuronala avvikelserna leder till svår utvecklingsförsening, avsaknat tal, motoriska avvikelser, epilepsi samt det karakteristiska glada beteendet.
Epidemiologi
Detta syndrom är sällsynt och med en förekomst på cirka 1 per 12 000–20 000 levande födda och drabbar båda könen samt alla etniska grupper. Symtomen blir oftast tydliga under det första levnadsåret, där försenad utveckling i kombination med hypotoni, ataxi och beteendemässiga avvikelser väcker misstanke. De flesta fall uppstår sporadiskt, men återkommande fall kan förekomma i familjer med UBE3A-mutationer eller imprintingdefekter.
Kliniska manifestationer
Angelmans syndrom uppvisar en kombination av neurologiska, beteendemässiga och somatiska symtom. Neurologiskt ses en uttalad psykomotorisk utvecklingsförsening. Talet är mycket begränsat eller saknas helt. Hypotoni, ataxi, tremorartade rörelser i extremiteterna och gångsvårigheter är vanligt. Epilepsi debuterar ofta före tre års ålder och kan vara svårbehandlad. Anfallen kan vara generaliserade tonisk-kloniska, atypiska absenser eller myoklonier. Mikrocefali utvecklas ofta under tidig barndom. Beteendemässigt ses frekvent skratt, leenden, excitabilitet, handfladder, hyperaktivitet och kort uppmärksamhetsspann.
Fysiska drag kan inkludera bred mun, framträdande haka, djupt sittande ögon och uppåtvänd näsa. Skolios kan förekomma. Sömnstörningar och matningssvårigheter är vanliga. Cerebellär dysfunktion är ett centralt inslag och bidrar till hypotoni, ataktisk gång, tremor, nedsatt balans, klumpighet, cerebellär kognitiv funktionsnedsättning och försenad motorisk utveckling.
Diagnos
Diagnosen baseras på klinisk bild och EEG-fynd och bekräftas med genetisk analys. Angelmans syndrom bör misstänkas hos barn med uttalad utvecklingsförsening, avsaknat tal, motoriska svårigheter, typiskt beteende och epilepsi. Neuroimaging är oftast normal men kan visa lätt cerebellär eller kortikal atrofi. EEG uppvisar ofta långsamma, högamplituda spike–wave-mönster. Slutlig diagnos fastställs med genetiska tester som analyserar deletioner eller imprintingdefekter i regionen 15q11–q13, mutationer i UBE3A samt uniparental disomi med hjälp av SNP- eller mikroarrayanalys.
Differentialdiagnoser inkluderar Retts syndrom, Pitt-Hopkins syndrom och Prader-Willis syndrom.
Behandling
Det finns ingen botande behandling däremot är behandlingen symtomatisk och stödjande. Epilepsi behandlas med antiepileptiska läkemedel beroende på anfallstyp, exempelvis valproat, klobazam, klonazepam eller levetiracetam. Vid terapiresistent epilepsi kan ketogen kost eller vagusnervstimulering (VNS) övervägas. Utvecklingsstöd inkluderar tidiga insatser med fysioterapi, arbetsterapi och logopedisk behandling som inkluderar alternativa och kompletterande kommunikationshjälpmedel. Beteendestöd fokuserar på strukturerade rutiner för att hantera hyperaktivitet. Sömnstörningar kan behandlas med sömnhygieniska åtgärder eller läkemedel såsom melatonin, antihistaminer eller bensodiazepiner. Ortopedisk uppföljning inkluderar kontroll av skolios och hjälpmedel vid gångsvårigheter. Genetisk vägledning är viktig för att informera om återupprepningsrisk och reproduktiva alternativ.
Prognos
Angelmans syndrom är en livslång och obotlig sjukdom med svår kognitiv och motorisk funktionsnedsättning. De flesta individer lever upp i vuxen ålder, och epilepsin tenderar att stabiliseras och förbättras med tiden. Rörelseförmåga och kommunikation förblir begränsade, men den karakteristiska glada och sociala personligheten kvarstår. Livslängden är oftast nära normal, men samsjuklighet såsom okontrollerad epilepsi, obesitas eller ortopediska problem kan påverka hälsan. Med adekvata stödinsatser och multidisciplinär vård kan individer uppnå sin maximala funktionella potential trots betydande funktionsnedsättningar.
