Genetisk polyneuropati
Definition
Genetisk polyneuropati avser en grupp av ärftliga sjukdomar som kännetecknas av dysfunktion i perifera nerver. Dessa nerver överför signaler mellan centrala nervsystemet och resten av kroppen, och deras skador leder till sensoriska, motoriska eller autonoma symtom. Ett brett spektrum av genetiska mutationer som påverkar perifera nervers struktur eller funktion ligger till grund för dessa tillstånd och resulterar ofta i en progressiv funktionsnedsättning.
Klassificering
Genetisk mutation: Mutationer i gener som kodar för myelinproteiner (t.ex. PMP22, MPZ). Mutationer i gener som påverkar axonal transport eller cytoskelettstruktur (t.ex. MFN2, GJB1).
Arvsmönster: Autosomalt dominant (t.ex. Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 1A). Autosomalt recessiv (t.ex. hereditär sensorisk och autonom neuropati). X-kopplat (t.ex. X-kopplad Charcot-Marie-Tooths sjukdom).
Patofysiologisk mekanism: Demyeliniserande neuropatier karakteriseras av långsam nervledningshastighet på grund av myelinskador. Axonala neuropatier involverar främst axonal degeneration, vilket leder till reducerad nervledningsamplitud. Hereditär motorisk och sensorisk neuropati (HMSN) HMSN, även känd som Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT), är den vanligaste formen av genetisk polyneuropati. Det är en heterogen grupp av sjukdomar med distinkta genetiska subtyper.
HMSN typ I (demyeliniserande): Orsakas av mutationer som påverkar myelinstruktur eller funktion (t.ex. PMP22-duplication i CMT1A). Markant långsam nervledningshastighet, muskelsvaghet i distala extremiteter, areflexi och sensoriska förluster.
HMSN typ II (axonal): Associerad med axonal degeneration (t.ex. mutationer i MFN2). Normal eller något reducerad nervledningshastighet med reducerad amplitud; mindre allvarlig sensorisk påverkan.
HMSN typ III (Dejerine-Sottas sjukdom): En allvarlig, tidigt debuterande demyeliniserande neuropati. Uttalade motoriska fördröjningar, svaghet och sensoriska förluster.
HMSN typ IV (Refsums sjukdom): Sällsynt autosomalt recessiv neuropati kopplad till metabola defekter. Egenskaper: Retinitis pigmentosa, iktyos, ataxi och neuropati.
HMSN typ V: Hereditär motorisk och sensorisk neuropati typ 5 (HMSN5) är en sällsynt axonal form av hereditär motorisk och sensorisk neuropati som kännetecknas av gradvis progressiv muskelsvaghet och atrofi i distala extremiteter, vilket kan förekomma med eller utan sensoriska bortfall. Kliniska manifestationer innefattar ofta gångsvårigheter, droppfot och pes cavus. Pyramidtecken, såsom extensoriska plantarresponser, mild hypertoni, livliga senreflexer, muskelkramper, smärta och spasticitet, kan förekomma tillsammans med dessa symtom.
HMSH typ VI: Detta tillstånd är en sällsynt axonal hereditär motorisk och sensorisk neuropati som kännetecknas av en progressiv, perifer, axonal sensorimotorisk neuropati med varierande svårighetsgrad, främst påverkar de distala nedre extremiteterna. Det är ofta associerat med progressiv optisk atrofi av varierande svårighetsgrad, som ofta leder till synnedsättning. Kliniska symtom inkluderar vanligtvis muskelsvaghet och atrofi i distala extremiteter, hypo- eller areflexi, fotdeformiteter, nedsatt synskärpa (ofta åtföljd av centralt skotom), nystagmus och försämrat perifert och nattseende. Ytterligare rapporterade symtom innefattar sensorineural hörselnedsättning, betydande ledkontrakturer, anosmi, skolios eller lumbal hyperlordos, kognitiv nedsättning och stämbandspares.
HSAN typ VII: Hereditär sensorisk och autonom neuropati typ VII (HSAN7) är en sällsynt genetisk sjukdom som kännetecknas av nedsatt förmåga att känna smärta, överdriven svettning (hyperhidros) och betydande gastrointestinala komplikationer. Oförmågan att känna smärta ökar risken för oupptäckta skador, infektioner och ledskador över tid, vilket potentiellt kan leda till allvarliga konsekvenser om tillståndet inte hanteras. De gastrointestinala problemen vid HSAN7 kan variera i svårighetsgrad men inkluderar ofta smärtsam förstoppning, diarré och andra matsmältningsrubbningar som kan leda till undernäring eller tillväxthämning, särskilt hos barn.
HNPP: Hereditär neuropati med tryckförlamningar (HNPP) är ett genetiskt tillstånd som orsakar episoder av domningar, stickningar och muskelsvaghet, ofta utlöst av lätt tryck eller upprepade rörelser. Det påverkar de perifera nerverna, som förbinder hjärnan och ryggmärgen med muskler och sensoriska organ. Symtomen uppträder vanligtvis under tonåren eller tidig vuxen ålder men kan utvecklas i vilken ålder som helst och drabbar områden som ben, fötter, handleder, armbågar eller händer. Personer med HNPP kan uppleva smärta, känselförlust eller svårigheter att röra specifika delar av kroppen, såsom droppfot eller handledssvaghet, på grund av nervdysfunktion.
HMSN typ X: X-kopplad form associerad med mutationer i GJB1 (connexin 32). Blandad demyeliniserande och axonal neuropati med ytterligare påverkan på centrala nervsystemet i vissa fall.
Andermann-syndrom: Andermann-syndrom, även känt som agenesi av corpus callosum med perifer neuropati, innefattar polyneuropati, agenesi/dysgenesi av corpus callosum, neuropsykiatriska störningar och epileptiska anfall. Polyneuropati vid Andermann-syndrom syftar på skada eller dysfunktion hos flera perifera nerver, som överför signaler mellan det centrala nervsystemet (CNS) och resten av kroppen.
Muskelsvaghet är vanligt, särskilt i de nedre extremiteterna. Med tiden kan individer drabbas av progressiv muskelförtvining (atrofi), vilket leder till svårigheter att gå eller röra sig. Många behöver hjälpmedel som rullstolar. Individer kan ha nedsatt känsel för beröring, smärta eller temperatur, särskilt i extremiteterna (en så kallad ”handske- och strumpfördelning”). Detta kan leda till domningar, stickningar eller brännande känslor. Vissa kan uppleva problem relaterade till det autonoma nervsystemet, såsom onormal reglering av blodtrycket eller svårigheter med urinblåsa och tarmfunktion.
Corpus callosum är den största förbindelsevägen i hjärnan och möjliggör kommunikation mellan vänster och höger hjärnhalva. Hos vissa individer är corpus callosum helt frånvarande (agenesi). Detta stör kommunikationen mellan hjärnhalvorna, vilket leder till utmaningar med motorisk koordination, problemlösning och känslomässig reglering. Vid dysgenesi av corpus callosum kvarstår vissa förbindelser, men de är ineffektiva och bidrar till varierande kognitiva och motoriska funktionsnedsättningar.
Individer med Andermann-syndrom har ofta intellektuella funktionsnedsättningar som sträcker sig från milda till svåra kognitiva svårigheter. Dessa utmaningar kan påverka inlärning, problemlösning och förmågan att hantera dagliga aktiviteter. När de når tonåren börjar många individer med Andermann-syndrom uppvisa tecken på psykiatriska symtom. Dessa symtom kan inkludera depression, som kännetecknas av ihållande nedstämdhet eller förlust av intresse; ångest, som kan innebära överdriven oro eller rädsla; och episoder av agitation.
Dessutom drabbas en betydande andel av individerna med detta tillstånd av epileptiska anfall, som kan utgöra ett återkommande medicinskt problem och kräva kontinuerlig behandling med antiepileptiska läkemedel.
Familjär amyloidotisk polyneuropati: Transthyretin-relaterad familjär amyloidotisk polyneuropati (FAP) är en sällsyn och livshotande ärftlig form av amyloidos. Den uppträder i två distinkta typer: neuropatisk och leptomeningeal.
Symtomen börjar ofta med sensorimotorisk perifer neuropati, som vanligtvis påverkar de nedre extremiteterna. Ett karakteristiskt drag är dissociation av sensorisk nedsättning, där smärt- och temperatursinnet drabbas mest. Påverkan på det autonoma nervsystemet är vanligt och kan visa sig som symtom såsom onormal svettning (dyshidros), sexuell dysfunktion, problem med gastrointestinal motilitet (t.ex. växlande diarré och förstoppning), ortostatisk hypotension och urinvägsproblem. Många FAP-patienter rapporterar också tidiga symtom som diarré, förstoppning, hematuri, proteinuri, nedsatt synskärpa och hjärtrytmrubbningar.
Epidemiologi
Genetiska polyneuropatier är en grupp av sjukdomar med stor variation och kännetecknas av dysfunktion i de perifera nerverna på grund av ärftliga genetiska mutationer. Dessa tillstånd varierar avsevärt i prevalens, genetisk bakgrund, klinisk presentation och geografisk distribution. Den totala prevalensen av genetiska polyneuropatier är svår att uppskatta på grund av underdiagnostisering och variation i kliniskt uttryck.
Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT) är den vanligaste ärftliga neuropatin, med en prevalens på 1 av 2 500 individer globalt. CMT står för majoriteten av genetiskt medierade polyneuropatier.
Genetiska polyneuropatier uppvisar betydande geografisk och etnisk variation, påverkat av genetiska grundareffekter och populationsgenetik. Vissa mutationer är vanligare i specifika populationer på grund av grundareffekter. Till exempel är TTR Val30Met-mutationen i FAP vanlig i norra Portugal, Sverige och Japan. Vissa mutationer rapporteras nästan uteslutande hos specifika etniska grupper. Exempelvis är vissa CMT-mutationer dominerande i asiatiska populationer.
Många genetiska polyneuropatier uppträder under barndom eller ungdom, som vid CMT. Andra, som FAP, manifesterar sig ofta i vuxen ålder.
Kliniska Manifestationer
Symtomen på genetisk polyneuropati varierar beroende på den specifika sjukdomen och dess svårighetsgrad. De inkluderar motoriska problem som muskelsvaghet, atrofi och svårigheter med finmotoriska uppgifter eller gång. Sensoriska symtom inkluderar förlust av känsel, smärta och parestesier. Dysfunktion i blåsa, tarmar, svettning och sexualitet anses vara autonoma symtom. Ytterligare tecken, såsom skelettdeformiteter och gångavvikelser, kan också förekomma.
Diagnos
Klinisk utvärdering: Detaljerad historik om symtomens början och progression. Familjehistoria av liknande tillstånd.
Elektrofysiologiska studier: Nerveledningsstudier för att skilja mellan demyeliniserande och axonala neuropatier.
Genetisk testning: Identifiering av specifika mutationer genom riktade paneler, helgenomsekvensering eller hel exomsekvensering.
Ytterligare tester: Nervebiopsi (sällan använt) för att bekräfta histopatologiska förändringar. Blodprov för att utesluta förvärvade orsaker till neuropati.
Behandling
Symtomatisk behandling: Fysioterapi för att bibehålla muskelstyrka och rörlighet. Ortopediska hjälpmedel används vid droppfot eller gångavvikelser. Smärthantering med läkemedel som gabapentin, pregabalin eller tricykliska antidepressiva.
Stödjande vård: Arbetsterapi för utmaningar med finmotorik. Psykologiskt stöd för att hantera kronisk sjukdom.
Kommande terapier: Genterapi och RNA-baserade tillvägagångssätt är under utredning.
Multidisciplinär ansats: Samarbete mellan neurologer, fysiatriker, genetiker och andra specialister.
Prognos
Prognosen för genetisk polyneuropati varierar kraftigt beroende på det specifika tillståndet och dess progressionstakt. Symtomen kan utvecklas över flera decennier, och de flesta individer behåller någon grad av oberoende. Tidig debut och aggressiv progression kan leda till betydande funktionsnedsättning. Tidig diagnos och stödjande interventioner förbättrar livskvaliteten. Pågående forskning kan erbjuda nya terapeutiska alternativ i framtiden.
