Proteiner i CNS
Strukturella proteiner
1. Neurofilament
Molekylär struktur
Neurofilament är intermediära filament med en diameter på cirka 10 nm. De är heteropolymerer som består av tre huvudsubenheter: NFL (lätt kedja), NFM (medium kedja) och NFH (tung kedja). Varje subenhet innehåller en konservativ α-helixformad stavdomän som möjliggör filamentmontering, samt variabla C-terminala svansdomäner, särskilt framträdande i NFM och NFH, som är starkt fosforylerade. Dessa utskjutande armar har en central roll för att bestämma axonens kaliber och avståndet mellan två intilliggande filament.
Ursprung/Biogenes
Neurofilament syntetiseras i neuronets cellkropp på fria ribosomer, genomgår post-translationell fosforylering i axonet och transporteras längs mikrotubuli via långsam axonal transport medierad av kinesin- och dyneinproteiner.
Sjukdomsassociationer
Vid amyotrofisk lateralskleros (ALS) är aggregation och onormal fosforylering av neurofilament framträdande, och nivåer av särskilt NFL och fosforylerad NFH (pNfH) fungerar som viktiga biomarkörer för axonal degeneration. Vid Charcot–Marie–Tooth-sjukdom leder mutationer i NEFL-genen till axonal neuropati. Giant axonal neuropathy karakteriseras av defekt intermediär filamentorganisation på grund av mutationer i gigaxonin. Vid traumatisk hjärnskada är nivåerna av neurofilament-lätt kedja förhöjda i blod och cerebrospinalvätska.
2. Tubulin
Molekylär struktur
Mikrotubuli är ihåliga cylindriska strukturer med en diameter på cirka 25 nm, sammansatta av α- och β-tubulin-heterodimerer. Dessa dimerer monteras huvud-till-svans till protofilament som lateralt associeras för att bilda mikrotubuliväggen. Flera β-tubulin-isotyper, såsom TUBB2B och TUBB3, finns och ger mikrotubuli regions- och cellspecifika egenskaper. Ett kännetecken för mikrotubuli är deras dynamiska instabilitet, med växlande faser av tillväxt i GTP-bundet tillstånd och krympning i GDP-bundet tillstånd.
Ursprung/Biogenes
Mikrotubuliproteiner syntetiseras i neuronets soma och veckas av chaperoniner såsom CCT/TRiC-komplexet. De genomgår flera post-translationella modifieringar, inklusive acetylering, detyrosinering och polyglutamylering, vilket är kritiskt för reglering av axonal transport, mikrotubulistabilitet och interaktioner med motorproteiner.
Sjukdomsassociationer
Tubulinopatier orsakade av mutationer i gener som TUBB2B och TUBA1A leder till kortikala malformationer, inklusive lissencefali, polymikrogyria och cerebellär hypoplasi. Defekter i tubulinfunktion bidrar även till neurodevelopmentala störningar genom nedsatt neuronmigration och axonvägledning. Inom onkologi orsakar mikrotubulitargeterande läkemedel, såsom taxaner och vinca-alkaloider, ofta perifer neuropati som dosbegränsande toxicitet. Vid neurodegenerativa sjukdomar spelar nedsatt mikrotubulistabilitet en viktig roll i patofysiologin vid sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons.
3. Aktin
Molekylär struktur
Aktin finns i två omvandlingsbara former: globulära monomerer (G-aktin) och filamentösa polymerer (F-aktin). Aktinfilament är polariserade strukturer där “barbed” (plus) änden växer snabbare än “pointed” (minus) änden. Deras montering, demontering och organisation regleras noggrant av aktinbindande proteiner, inklusive cofilin, profilin och Arp2/3-komplexet. I neuroner är aktin mycket rikligt i dendritiska spines, presynaptiska terminaler och tillväxtkoner, där det har en central roll i synaptisk funktion och strukturell plasticitet.
Ursprung/Biogenes
Aktin transkriberas och translateras i neuroner, med ytterligare lokal translation i dendriter och axoner. Intracellulär kalciumsignalering, Rho-familjens GTPaser såsom Rac1 och Cdc42, samt aktivitetberoende synaptiska signaler reglerar strikt dess polymerisering. På grund av dess snabba omsättning har aktin en central roll i synaptisk plasticitet och dynamisk ombyggnad av neuronala kopplingar.
Sjukdomsassociationer
Mutationer i ACTB och ACTG1 är associerade med neurodevelopmentala störningar, inklusive Baraitser–Winter-syndrom och andra kortikala malformationer. Abnormal reglering av aktinombyggnad har även kopplats till kognitiva störningar, inklusive autism och intellektuell funktionsnedsättning. Vid neurodegenerativa tillstånd kan cellulär stress, såsom ischemia eller Alzheimers sjukdom, inducera bildning av cofilin–aktin-stavar som stör intracellulär transport och neuronal funktion. Mutationer i ACTG1 påverkar också aktinorganisation i stereocilier och är en känd orsak till ärftlig hörselnedsättning.
4. Myelinproteiner (MBP, PLP):
A. Myelin Basic Protein (MBP)
Molekylär struktur
Myelin basic protein är ett starkt positivt laddat, intrinsiskt oordnat cytoplasmatiskt protein som binder till negativt laddade membranlipider, vilket komprimerar cytoplasmatiska ytor av myelinskidan och bildar den karakteristiska centrala täta linjen.
Ursprung/Biogenes
MBP syntetiseras i oligodendrocyter, med mRNA transporterat till utvecklande myelinskidor för lokaliserad translation. Denna rumsliga reglering förhindrar felaktig uttryckning som kan trigga ett immunologiskt svar. Flera isoformer genereras genom alternativ splitsning.
Sjukdomsassociationer
Vid multipel skleros (MS) är MBP ett huvudautoantigen och demyelinisering gör det tillgängligt för immunsvar. Vid leukodystrofier stör onormal MBP-expression korrekt myelinkompaktering. Efter traumatisk hjärnskada är MBP-nivåer förhöjda i cerebrospinalvätska, vilket speglar vit substans-skada.
B. Proteolipid Protein (PLP)
Molekylär struktur
PLP är ett integralt transmembranprotein med fyra membranpassage-domäner. Det är starkt lipidassocierat och utgör den hydrofoba kärnan i kompakt myelin. Två huvudsakliga isoformer, PLP1 och DM20, produceras genom alternativ splitsning.
Ursprung/Biogenes
PLP syntetiseras i oligodendrocyter och transporteras via endoplasmatiskt retikulum och Golgi-apparaten. Korrekt veckning och membranintegration beror på glykosylering och lipidraft-insertion.
Sjukdomsassociationer
Mutationer eller duplikationer i PLP1 orsakar Pelizaeus–Merzbacher-sjukdom (PMD), kännetecknad av defekt myelinisering, nystagmus och hypotoni. Hos vuxna kan PLP1-mutationer leda till spastisk paraplegi typ 2. PLP degraderas också i demyelinisering som observerats vid MS och vissa leukodystrofier.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Enzymatiska proteiner
1. Tyrosinhydroxylas (TH)
Molekylär struktur
Tyrosinhydroxylas är ett tetramert enzym där varje subenhet väger cirka 60 kDa och kräver tetrahydrobiopterin (BH4) som kofaktor. Varje subenhet består av en katalytisk domän som binder tyrosin och BH4 samt en reglerande N-terminal domän med fosforyleringsställen. Tyrosinhydroxylas är det hastighetsbegränsande enzymet i syntesen av katekolaminer, inklusive dopamin, noradrenalin och adrenalin.
Ursprung/Biogenes
TH uttrycks huvudsakligen i dopaminerga neuroner i substantia nigra och ventrala tegmentområdet, noradrenerga neuroner i locus coeruleus samt i binjuremärgen. Transkriptionen regleras av neuronal aktivitet, tillväxtfaktorer som GDNF och stresshormoner. Post-translationell reglering, särskilt fosforylering, ökar dess katalytiska aktivitet.
Sjukdomsassociationer
Vid Parkinsons sjukdom leder degeneration av TH-positiva neuroner till minskade TH-nivåer i nigrostriatala systemet. Dopa-responsiv dystoni (Segawa-sjukdom) orsakas av mutationer i TH eller defekter i BH4-metabolism, vilket minskar dopaminsyntesen. Forskning har också kopplat förändrad TH-expression till katekolaminerg dysreglering vid autism och ADHD. Exponering för neurotoxiner, såsom MPTP och metamfetamin, kan ytterligare minska TH-expression och enzymaktivitet.
2. Glutamatdekarboxylas (GAD65 och GAD67)
Molekylär struktur
Glutamatdekarboxylas (GAD) är pyridoxal-fosfat (PLP)–beroende och finns i två huvudsakliga isoformer. GAD65, kodad av GAD2-genen, är membranassocierad och koncentrerad i nervterminaler, medan GAD67, kodad av GAD1-genen, är cytosolisk och står för majoriteten av basal GABA-syntes. Båda isoformerna fungerar som dimerer med total molekylvikt på cirka 140 kDa.
Ursprung/Biogenes
GAD uttrycks i GABAerga neuroner i cortex, hippocampus, basala ganglier och cerebellum. Dess aktivitet regleras av neuronal aktivitet och tillgång på pyridoxal-fosfat (vitamin B6). GAD65 genomgår palmitoylering, vilket riktar det till synaptiska vesiklar för effektiv GABA-frisättning.
Sjukdomsassociationer
Minskad GAD67-expression är kopplad till nedsatt GABA-syntes och ökad neuronal excitabilitet vid epilepsi. Vid stiff-person-syndrom riktar autoimmuna antikroppar sig mot GAD65, som också är ett huvudautoantigen vid typ 1-diabetes, med effekt på perifera vävnader snarare än CNS. Minskade GAD67-nivåer i parvalbumin-uttryckande interneuroner observeras vid schizofreni. Vitamin B6-brist hos spädbarn försämrar GAD-aktivitet och kan leda till kramper.
3. Acetylkolinesteras (AChE)
Molekylär struktur
Acetylkolinesteras är en serinhydrolas som finns i synaptiska klyftor och vid neuromuskulära junctions. Den finns i två huvudformer: tetramerer förankrade till membran via PRiMA eller kollagenliknande Q-subenheter, samt lösliga monomerer i cerebrospinalvätska. Dess katalytiska site innehåller den karakteristiska Ser–His–Glu-triaden typisk för esteraser.
Ursprung/Biogenes
AChE syntetiseras i kolinerga neuroner, inklusive basal forebrain och hjärnstamkärnor. Glycoproteinet processas i endoplasmatiskt retikulum och Golgi innan det transporteras till synapser. Expressionen regleras noggrant i förhållande till densiteten av kolinerga synapser.
Sjukdomsassociationer
Vid Alzheimers sjukdom minskar AChE-nivåer i cortex och hippocampus på grund av förlust av kolinerga neuroner, vilket utgör grunden för behandling med AChE-hämmare som donepezil och rivastigmin. Organofosfatförgiftning orsakar irreversibel inhibition av AChE och leder till kolinerg kris. Vid myasthenia gravis används AChE-hämmare terapeutiskt för att förlänga acetylkolinets effekt vid neuromuskulära junctions. Medfödd AChE-brist kan orsaka långvarig apné efter succinylcholinadministration.
4. Mitokondriella enzymer:
A. Pyruvatdehydrogenaskomplex (PDH)
Molekylär struktur
Multienzymkomplex bestående av E1, E2 och E3-komponenter. Kräver tiamin, liponsyra, FAD, NAD⁺ och CoA.
Ursprung/Biogenes
Kodade av kärn-DNA, importerade till mitokondrier via TOM/TIM-komplex.
Sjukdomsassociationer
PDH-brist: mjölksyraacidos, neurodevelopmental fördröjning. Mitokondriella sjukdomar: nedsatt oxidativ metabolism och energibrist i CNS.
B. Cytokrom c-oxidas (Komplex IV)
Molekylär struktur
Terminalt enzym i elektrontransportkedjan. Innehåller heme a, heme a3 och kopparcentra (CuA, CuB).
Ursprung/Biogenes
Subenheter kodas både av mitokondriellt DNA (mtDNA) och kärn-DNA.
Sjukdomsassociationer
Leigh syndrom, mitokondriella encefalomyopatier på grund av komplex IV-brist.
C. ATP-syntas
Molekylär struktur
Består av F1 katalytiskt huvud + Fo protonkanal. Rotationsmekanismen omvandlar protongradient till ATP.
Ursprung/Biogenes
Sammansatt av subenheter kodade av både kärn-DNA och mtDNA.
Sjukdomsassociationer
Mutationer i mtDNA → energibrist, neuropati, ataxi, encefalopati.
D. Mitokondriell superoxiddismutas (MnSOD, SOD2)
Molekylär struktur
Homotetramert enzym i mitokondriell matrix. Kräver mangan.
Sjukdomsassociationer
Oxidativ stress-relaterad neurodegeneration (ALS, Parkinsons). SOD2-brist är lethal utan antioxidativ behandling.
