Metabolisk Myopati

Pompes sjukdom

McArdles sjukdom

Taruis sjukdom

  • Störningar i Fettsyraoxidationen

Karnitinpalmitroyltransferas II-brist

VLCAD- brist

MCAD-brist

  • Mitokondriell Myopati

MELAS

MERRF

Kearns-Sayres syndrom

  • Störningar i purinnukleotidcykeln

Myoadenylatdeaminasbrist

  • Myopati orsakad av andra metabola rubbningar

Fosfoglyceratkinasbrist

 

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Myopati vid Glykogeninlagringssjukdomar

Introduktion

Glykogeninlagringssjukdomar (GSD) är en grupp ärftliga metabola sjukdomar som kännetecknas av defekter i glykogenmetabolismen. Myopati vid GSD påverkar främst skelettmuskulaturen, vilket leder till ansträngningsintolerans, muskelsvaghet och andra relaterade symtom. Dessa tillstånd orsakas av enzymbrister som försämrar glykogensyntes, nedbrytning eller användning, vilket leder till ansamling av muskelglykogen eller energiproduktionsbrist.

Historia

De första beskrivningarna av GSD-relaterade myopatier går tillbaka till början av 1900-talet. År 1928 identifierade von Gierke GSD typ I, medan McArdle beskrev GSD typ V 1951, med fokus på muskelrelaterade symtom vid ansträngning. Framsteg inom biokemiska och genetiska tekniker har sedan dess möjliggjort klassificering av GSD i olika undertyper baserat på specifika enzymdefekter och klinisk presentation.

Epidemiologi

GSD är sällsynta sjukdomar, med en uppskattad incidens på 1 av 20 000 till 25 000 levande födslar. Vissa myopatiska former, såsom GSD typ V (McArdles sjukdom) och GSD typ VII (Taruís sjukdom), utgör en mindre andel. GSD nedärvs oftast autosomalt recessivt, med vissa mitokondriella och autosomalt dominanta undantag.

Patofysiologi

GSD-relaterade myopatier uppstår på grund av enzymatiska brister i glykogenmetabolismen, vilket leder till försämrad glykogennedbrytning eller användning.

Den underliggande metabola dysfunktionen resulterar i muskelsvaghet, kramper och trötthet på grund av otillräcklig tillgänglig energi vid ansträngning.

Kliniska manifestationer

Ansträngningsintolerans visar sig ofta med tidig trötthet. Muskelkramper och smärta är vanliga, särskilt vid anaerob träning. Kraftig ansträngning kan leda till myoglobinuri, vilket orsakar mörkfärgad urin. Muskelsvaghet kan vara proximal eller generell, med vissa fall som visar progressiv muskelatrofi. Vissa tillstånd, såsom McArdles sjukdom, uppvisar ett "second wind"-fenomen, medan andra, såsom Pompes sjukdom, kan involvera hjärt- och andningssystemet.

Diagnos

Behandling

Prognos

Prognosen för GSD-relaterad myopati varierar beroende på undertyp och svårighetsgrad av enzymbristen. McArdles sjukdom har oftast ett godartat förlopp, medan Pompes sjukdom kan leda till livshotande kardiopulmonella komplikationer. Tidig diagnos och lämplig behandling förbättrar avsevärt livskvaliteten och minskar sjuklighet hos drabbade individer. Framtida framsteg inom genterapi, enzymersättning och metabola interventioner ger hopp om förbättrade resultat hos patienter med GSD-relaterade myopatier.

Störningar i Fettsyraoxidationen 

Karnitinpalmitroyltransferase II-birst (CPT II-brist)

Introduktion

Karnitinpalmitoyltransferas II-brist (CPT II-brist) är en sällsynt ärftlig störning i mitokondriernas fettsyraoxidation, som är avgörande för energiproduktionen, särskilt vid långvarig fasta, stress eller fysisk ansträngning. Tillståndet påverkar enzymet CPT II, som är centralt för transporten av långkedjiga fettsyror in i mitokondrierna för β-oxidation. CPT II-brist kan debutera i alla åldrar, med symtom som sträcker sig från mild muskelsvaghet till livshotande neonatal sjukdom. Sjukdomen ärvs autosomalt recessivt.

Epidemiologi

CPT II-brist är den vanligaste ärftliga störningen i nedbrytningen av långkedjiga fettsyror. Den vuxna myopatiska formen är den mest förekommande, särskilt hos personer av nordeuropeiskt ursprung. Den uppskattade förekomsten är 1 på 40 000 till 1 på 300 000, men den verkliga frekvensen kan vara underrapporterad på grund av diagnostiska svårigheter. Bärarfrekvensen i vissa populationer kan vara så hög som 1:70.

Patofysiologi

CPT II är lokaliserat till den inre mitokondriemembranen och är avgörande för omvandlingen av långkedjiga acylkarnitiner till acyl-CoA inne i mitokondriematrixen. Vid CPT II-brist kan långkedjiga fettsyror inte effektivt ta sig in i mitokondriematrixen. Detta leder till minskad β-oxidation och energiproduktion, särskilt under katabol stress. Energiunderskottet kan försämra cellfunktionen. Dessutom kan ackumuleringen av toxiska långkedjiga acylkarnitiner störa cellmembran och bidra till organsvikt.

Kliniska manifestationer

Diagnos

Behandling

Akut behandling

Prognos

VLCAD-brist (brist på mycket långkedjig acyl-CoA-dehydrogenas)

Introduktion

VLCAD-brist är en autosomalt recessiv störning i mitokondriell β-oxidation. Tillståndet påverkar kroppens förmåga att metabolisera långkedjiga fettsyror, vilket är avgörande för energiproduktionen under fasta, sjukdom eller långvarig fysisk ansträngning. VLCAD-brist är en av de vanligaste störningarna i nedbrytningen av långkedjiga fettsyror och kan ge upphov till ett brett spektrum av symtom – från livshotande kardiomyopati i spädbarnsåldern till ansträngningsutlösta muskelsymtom i tonåren eller vuxen ålder.

Epidemiologi

VLCAD-brist förekommer hos cirka 1 av 30 000 till 1 av 100 000 levande födda barn. Tillståndet upptäcks oftare i regioner där utökad nyföddhetsscreening (NBS) tillämpas, vilket möjliggör tidig identifiering även hos asymtomatiska barn. Ingen tydlig etnisk eller geografisk fördelning har identifierats, även om förekomsten kan variera mellan olika populationer.

Patofysiologi

VLCAD är ett mitokondriellt enzym som ansvarar för det första steget i β-oxidationen av mycket långkedjiga fettsyror (C14–C20). Vid VLCAD-brist är fettsyraoxidationen nedsatt, särskilt vid metabol stress. Energiutvinningen från fett minskar, vilket leder till hypoglykemi och energibrist. Toxiska långkedjiga acyl-CoA- och acylkarnitinföreningar kan ansamlas och skada lever, hjärta och muskelvävnad 

Kliniska manifestationer

Diagnos

Behandling 

Akut behandling

Prognos

Medium-chain Acyl-CoA Dehydrogenas (MCAD)-brist

Introduktion

Medium-chain acyl-CoA dehydrogenas (MCAD)-brist är den vanligaste ärftliga störningen i mitokondriernas fettsyrenedbrytning via β-oxidation. Sjukdomen försämrar kroppens förmåga att bryta ner medellånga fettsyror till acetyl-CoA, särskilt under fasta eller ökat energibehov. Detta leder till energibrist och ansamling av toxiska metaboliter.

Epidemiologi

MCAD-brist förekommer hos cirka 1 av 10 000 till 20 000 levande födda barn, med högre förekomst hos individer av nordeuropeiskt ursprung. Sjukdomen är autosomalt recessivt ärftlig. Den orsakas oftast av mutationer i ACADM-genen på kromosom 1p31.3, där mutationen c.985A>G (K304E) är den vanligaste.

Patofysiologi MCAD är ett nyckelenzym i mitokondriernas β-oxidationsväg, som ansvarar för dehydrogenering av medellånga fettsyror (6–12 kolatomer). Vid MCAD-brist störs denna process, vilket leder till nedsatt nedbrytning av dessa fettsyror. Som följd kan kroppen inte producera tillräckligt med energi, särskilt under fasta eller sjukdom. Toxiska metaboliter, såsom medellånga acylkarnitiner och dikarboxylsyror, ansamlas. Detta leder till hypoketotisk hypoglykemi, leverpåverkan och i allvarliga fall risk för plötslig död vid metabol stress.

Patologi

Makroskopiskt kan levern vara förstorad och blek till följd av fettinlagring. Histologiskt ses ofta mikrovesikulär steatos i levern och ibland även i njurar och hjärta. Strukturella förändringar i muskulatur eller andra vävnader ses generellt inte, såvida inte allvarlig metabol dekompensation har inträffat.

Klinisk bild

MCAD-brist debuterar vanligtvis mellan 3 månaders och 2 års ålder, men kan även upptäckas presymptomatiskt via nyföddhetsscreening. Symtom utlöses ofta av långvarig fasta, infektioner eller ökat energibehov. Drabbade barn kan utveckla slöhet, kräkningar och hypoketotisk hypoglykemi, ofta tillsammans med hepatomegali och leverpåverkan. I svåra fall kan kramper, medvetslöshet eller plötslig död inträffa, särskilt om tillståndet är odiagnostiserat. Vissa vuxna förblir asymtomatiska eller får milda symtom vid metabol stress.

Diagnostik

Behandling

Prognos

Prognosen är utmärkt vid tidig diagnos och korrekt behandling. Barn som diagnostiseras genom nyföddhetsscreening och följer behandlingsrekommendationer kan leva ett normalt liv med normal utveckling. Risken för plötslig död kvarstår hos odiagnostiserade eller behandlingsresistenta individer, särskilt vid sjukdom eller fasta.

Mitokondriell Myopati

MELAS (Mitokondriell Encefalomyopati, Laktacidos och Stroke-liknande Episoder)

Introduktion

MELAS är en progressiv multisystemmitokondriell störning som främst påverkar nervsystemet och musklerna. Den kännetecknas av en kombination av encefalopati, laktacidos och återkommande stroke-liknande episoder, som ofta börjar i barndomen eller ungdomen. MELAS orsakas av mutationer i mitokondriellt DNA (mtDNA), vilket leder till nedsatt oxidativ fosforylering och bristfällig cellulär energiproduktion.

Epidemiologi

MELAS uppskattas drabba mellan 1 av 4 000 och 1 av 25 000 individer. Den är maternellt ärftlig på grund av mutationer i mitokondriellt DNA. Den vanligaste genetiska orsaken är m.3243A>G-mutationen i MT-TL1-genen, men andra mtDNA-mutationer kan också vara ansvariga.

Patofysiologi

Mitokondrier är avgörande för energiproduktion via oxidativ fosforylering. Mutationer i mtDNA stör denna process, vilket leder till minskad ATP-produktion och ökad beroende av anaerob metabolism, vilket resulterar i laktacidos. Neuroner och muskelceller, som är mycket energikrävande, är särskilt sårbara. De "stroke-liknande episoderna" är inte verkliga vaskulära stroke utan tros bero på mitokondriell energisvikt i hjärnvävnad, vilket leder till neuronal skada och dysfunktion.

Patologi

Kliniska Manifestationer

MELAS börjar vanligtvis i barndomen eller ungdomen, men symtom kan också uppträda i vuxen ålder. Ett kännetecken för tillståndet är stroke-liknande episoder före 40 års ålder, som kan uppträda med kramper, hemipares, cortical blindhet eller medvetslöshet. Encefalopati med kramper och progressiv kognitiv försämring eller demens är också vanligt. Laktacidos eller förhöjda laktatnivåer i blod och cerebrospinalvätska är viktiga biokemiska fynd.

Andra vanliga symtom inkluderar muskelsvaghet, ansträngningsintolerans, hörselnedsättning, migrän och kortväxthet. Ytterligare komplikationer kan vara diabetes mellitus, gastrointestinal dysmotilitet och hjärtproblem som kardiomyopati eller ledningsrubbningar.

Diagnos

Behandling

Ingen botande behandling finns, men hantering fokuserar på symtomlindring och stödjande vård.

Prognos

MELAS är en progressiv sjukdom, och prognosen beror på mutationens belastning, vilka organ som är påverkade och svårighetsgraden av komplikationerna. De flesta individer upplever gradvis neurologisk försämring, och många blir rullstolsbundna. Förväntad livslängd är ofta förkortad, och död inträffar ofta i tidig vuxen ålder, även om mildare fall kan leva till medelåldern eller längre med rätt vård.

MERRF (Myoklonusepilepsi med Ragged Red Fibers) 

Introduktion

MERRF är en sällsynt, progressiv mitokondriell sjukdom som påverkar flera organsystem, särskilt nervsystemet och musklerna. Den kännetecknas av myoklonier (ofrivilliga muskelryckningar), epileptiska anfall, ataxi och muskelsvaghet. Sjukdomen orsakas av mutationer i mitokondriellt DNA (mtDNA), vilket leder till nedsatt oxidativ fosforylering och minskad cellenergi.

Epidemiologi

MERRF är ovanlig, med en uppskattad prevalens på mindre än 1 per 100 000 individer. Den är maternellt ärftlig, eftersom mitokondriellt DNA endast ärvs från modern. Den vanligaste genetiska orsaken är m.8344A>G-mutationen i MT-TK-genen, som kodar för tRNA^Lys. Andra mtDNA-mutationer kan också orsaka liknande kliniska bilder. 

Patofysiologi

Mitokondrier är avgörande för cellens energiproduktion via oxidativ fosforylering. Mutationer i mtDNA påverkar mitokondriell proteinsyntes, vilket leder till störningar i andningskedjans komplex. Detta minskar ATP-produktionen, särskilt i energikrävande vävnader såsom muskler och nervceller. Det ökade beroendet av anaerob metabolism leder till laktacidos. Neurologiska symtom uppstår till följd av energibrist i både centrala och perifera nervsystemet. 

Patologi

Muskelbiopsi är central för diagnosen: Ragged red fibers (onormal ansamling av mitokondrier i muskelceller, synliga med Gomori trichrome-färgning) COX-negativa fibrer Minskad aktivitet i andningskedjans enzymkomplex Hjärnpatologi kan visa neuronal degeneration och glios i hjärnstam och lillhjärna. 

Kliniska manifestationer

MERRF debuterar vanligtvis i barndomen eller tidig ungdom med typiska symtom såsom myoklonier, generaliserade epileptiska anfall, ataxi, muskelsvaghet och hypotoni. Patienter utvecklar ofta långsamt progredierande demens, sensorineural hörselnedsättning och laktacidos. Andra möjliga symtom inkluderar kortväxthet, perifer neuropati, skolios, kardiomyopati och andningsproblem. 

Diagnos

Behandling

Prognos

MERRF är en progressiv sjukdom, och sjukdomsförloppet varierar beroende på mutationen och andelen muterat DNA i olika vävnader (heteroplasmi). Många patienter får ökande neurologiska funktionsnedsättningar, och sjukdomen kan leda till betydande funktionshinder. Livslängden är ofta förkortad, men vissa individer kan leva in i vuxen ålder med god livskvalitet om symtomen hanteras effektivt.

Kearns-Sayres syndrom (KSS)

Introduktion 

Kearns-Sayres syndrom (KSS) är en sällsynt, progressiv mitokondriell sjukdom som främst påverkar ögon, muskler och andra organsystem. Den kännetecknas av en triad bestående av kronisk progressiv extern oftalmoplegi (CPEO), pigmentär retinopati och symtomdebut före 20 års ålder. Tillståndet orsakas av storskaliga deletioner i mitokondriellt DNA (mtDNA), vilket leder till nedsatt oxidativ fosforylering och otillräcklig cellenergi.

Epidemiologi

KSS är mycket ovanligt, med en uppskattad prevalens på cirka 1 till 3 per 100 000 individer. Sjukdomen ärvs inte enligt ett typiskt Mendelskt mönster utan uppstår till följd av sporadiska mutationer i mtDNA. I de flesta fall förekommer deletionerna i ett heteroplasmiskt tillstånd, vilket innebär att endast en andel av mitokondrierna bär på mutationen.

Patofysiologi

Mitokondrier producerar cellens energi genom oxidativ fosforylering. Stora deletioner i mtDNA påverkar gener som är avgörande för elektrontransportkedjans funktion. Detta stör ATP-produktionen, särskilt i vävnader med hög energibehov såsom muskler, hjärna, hjärta och ögon. Energiförlusten orsakar de multisystemiska symtomen vid KSS.

Patologi

Muskelbiopsi visar ofta ragged red fibers (ansamling av onormala mitokondrier, synliga med Gomori trichrome-färgning), COX-negativa fibrer (brist på cytokrom c-oxidasaktivitet) och minskad aktivitet i elektrontransportkedjans enzymkomplex. Hjärta och nervvävnad kan uppvisa degenerativa förändringar vid histologisk undersökning. 

Kliniska manifestationer

Kearns-Sayres syndrom debuterar vanligen före 20 års ålder, ofta under tonåren. Den klassiska triaden omfattar kronisk progressiv extern oftalmoplegi med bilateral ptos och begränsade ögonrörelser, pigmentär retinopati med "salt-och-peppar"-utseende samt tidig symtomdebut. Hjärtats retledningssystem kan påverkas med risk för AV-block. Andra vanliga symtom är cerebellär ataxi, kortväxthet, hörselnedsättning och diabetes mellitus. Sjukdomen kan även ge proximal muskelsvaghet och olika endokrinopatier som hypoparatyreoidism eller tillväxthormonbrist.

Diagnos

Behandling

Prognos

KSS är en progressiv sjukdom och prognosen beror på omfattningen och svårighetsgraden av organpåverkan. Hjärtkomplikationer, särskilt hjärtblock, är en vanlig orsak till sjuklighet och dödlighet och kräver noggrann övervakning. Med adekvat behandling kan vissa personer leva in i vuxen ålder, men livslängden är ofta förkortad.

Störningar i Purinnukleotidcyklen

Myoadenylatdeaminasbrist (MADD)

Introduktion

Myoadenylatdeaminasbrist (AMP-deaminasbrist) är en metabol myopati som påverkar skelettmuskulaturens energimetabolism. Sjukdomen orsakas av brist på enzymet myoadenylatdeaminas, som spelar en viktig roll i purinnukleotidcykeln och är avgörande för ATP-återbildning vid fysisk ansträngning. Tillståndet kan vara ärftligt (primär form) eller förvärvat (sekundär form).

Epidemiologi

Primär MADD är relativt vanligt, med en uppskattad prevalens på mellan 1 % och 2 % i befolkningen, även om många individer är asymtomatiska. Den är autosomalt recessivt nedärvd och orsakas oftast av mutationer i AMPD1-genen.

Patofysiologi

Myoadenylatdeaminas är avgörande för omvandlingen av AMP till IMP och ammoniak under muskelkontraktion. Vid enzymbrist sker en otillräcklig nedbrytning av AMP, vilket leder till nedsatt ATP-produktion, särskilt vid hög energibehov som vid fysisk aktivitet. Ansamling av AMP kan också leda till sekundära metabola rubbningar.

Patologi

Muskelbiopsier hos drabbade individer är ofta normala eller visar diskreta avvikelser. Histokemisk färgning kan påvisa bristande enzymaktivitet. Inflammation eller nekros ses typiskt inte.

Kliniska manifestationer

Symtomen debuterar vanligtvis i tonåren eller i vuxen ålder och innefattar ansträngningsutlöst muskelvärk, trötthet, kramper och muskelsvaghet. Vissa personer får myoglobinuri efter intensiv fysisk ansträngning. Andra kan vara helt asymtomatiska och diagnostiseras av en slump via muskelbiopsi eller genetisk testning.

Diagnos

Behandling

Prognos

Prognosen är i regel mycket god. Många individer med MADD är asymtomatiska eller har endast milda besvär. Med livsstilsanpassningar kan de flesta leva ett normalt liv utan betydande begränsningar.

Myopati Orsakad av Andra Metabola Rubbningar

Fosfoglyceratkinasbrist (PGK-brist)

Introduktion

Fosfoglyceratkinasbrist (PGK-brist) är en sällsynt X-bunden metabolisk sjukdom som påverkar glykolysen, den process där celler utvinner energi från glukos. Tillståndet orsakas av mutationer i PGK1-genen, som kodar för enzymet fosfoglyceratkinas 1. Detta enzym är avgörande för ATP-produktionen under glykolysen och uttrycks i de flesta vävnader, särskilt i röda blodkroppar och skelettmuskulatur.

Epidemiologi

PGK-brist är mycket ovanlig, med endast ett fåtal hundra fall rapporterade globalt. På grund av den X-bundna nedärvningen drabbar sjukdomen främst män, även om kvinnliga bärare ibland kan uppvisa milda symtom.

Patofysiologi

PGK1 katalyserar den reversibla omvandlingen av 1,3-bisfosfoglycerat till 3-fosfoglycerat med samtidig bildning av ATP. Brist på detta enzym försämrar glykolysen, särskilt under anaeroba förhållanden, vilket leder till minskad energiproduktion. Detta påverkar främst vävnader med högt energibehov, såsom röda blodkroppar, skelettmuskler och hjärnan.

Patologi

Muskelbiopsi visar vanligen inga specifika fynd, men vissa patienter kan ha milda myopatiska förändringar. Hemolys i röda blodkroppar kan leda till förhöjt bilirubin eller andra markörer för hemolys. Enzymanalys i röda blodkroppar eller fibroblaster bekräftar nedsatt PGK-aktivitet.

Kliniska manifestationer

PGK-brist kan ge varierande symtom mellan olika individer. Vanliga symtom inkluderar hemolytisk anemi, som kan vara kronisk eller utlösas av stress eller infektion, samt muskelsymtom såsom ansträngningsintolerans, muskelkramper och rabdomyolys. Vissa patienter uppvisar även neurologiska symtom såsom utvecklingsförsening eller epileptiska anfall, och hyperurikemi kan förekomma till följd av ökad purinnedbrytning. Symtomens kombination och svårighetsgrad beror på typen av mutation och graden av kvarvarande enzymaktivitet.

Diagnos

Behandling

Prognos

Prognosen varierar beroende på fenotyp. Vissa patienter har endast mild anemi och kan leva relativt normala liv, medan andra med svår myopati eller neurologiskt engagemang kan drabbas av betydande funktionsnedsättning.

 

© Copyright Neuropedia Consult AB