CARASIL
Introduktion
CARASIL (cerebral autosomal recessiv arteriopati med subkortikala infarkter och leukoencefalopati) är en sällsynt ärftlig cerebral småkärlssjukdom som kännetecknas av återkommande ischemiska stroke, progressiv subkortikal demens, alopeci och tidig degenerativ ryggsjukdom. Den tillhör gruppen ärftliga cerebrala arteriopatier som påverkar små penetrerande artärer i hjärnan och leder till progressiv skada i vit substans. Sjukdomen debuterar vanligtvis i tidig vuxen ålder och fortskrider över tid till följd av kronisk cerebral ischemi.
CARASIL skiljer sig från den vanligare ärftliga småkärlssjukdomen CADASIL genom att den nedärvs autosomalt recessivt och saknar flera typiska drag för CADASIL, såsom migrän med aura.
Genetik
Sjukdomen orsakas av bialleliska patogena varianter i HTRA1-genen lokaliserad på kromosom 10q26. HTRA1-genen kodar för ett serinproteas som spelar en viktig roll i regleringen av extracellulära matrixproteiner och moduleringen av TGF-β (transforming growth factor-β)-signalering. Förlust-av-funktion-mutationer (inaktiverande mutation) i HTRA1 leder till minskad aktivitet hos proteaset, vilket resulterar i störd reglering av extracellulära matrixkomponenter och ökad TGF-β-signalering. Sjukdomen nedärvs autosomalt recessivt, och drabbade individer har patogena varianter i båda allelerna av genen.
Heterozygota bärare är oftast asymtomatiska, även om vissa kan uppvisa milda symtom. På senare tid har även heterozygota HTRA1-varianter visats kunna orsaka en distinkt autosomalt dominant småkärlssjukdom som kliniskt kan likna CARASIL men vanligen har en mildare fenotyp.
Patofysiologi
Den patofysiologiska mekanismen vid CARASIL innefattar en progressiv degeneration av små artärer och arterioler i hjärnan. Nedsatt HTRA1-proteasaktivitet leder till dysreglering av TGF-β-signalering och abnorm inlagring av extracellulära matrixproteiner i kärlväggen. Dessa förändringar orsakar förtjockning och fibros i kärlväggen, förlust av vaskulära glatta muskelceller och förträngning av kärllumen. Följden blir kroniskt nedsatt cerebralt blodflöde, särskilt i djupa hjärnstrukturer som försörjs av små penetrerande artärer. Den resulterande ischemin leder till utbredd skada i vit substans och bildning av lakunära infarkter. Neuropatologiskt ses typiskt uttalad arterioloskleros, diffus uppluckring av hjärnans vita substans samt multipla lakunära infarkter.
Liknande degenerativa processer kan även påverka bindväv i ryggraden och hårfolliklar, vilket sannolikt förklarar förekomsten av tidigt debuterande spondylos och alopeci.
Epidemiologi
CARASIL är en extremt sällsynt sjukdom, med ett begränsat antal rapporterade fall världen över. Tillståndet beskrevs först i Japan, men senare rapporter har visat att patienter även finns i andra regioner, inklusive Europa och Kina. Symtomen blir kliniskt tydliga mellan andra och fjärde decenniet i livet. På grund av den autosomalt recessiva nedärvningen kan sjukdomen vara vanligare i populationer eller familjer med konsanguinitet. Den exakta prevalensen är okänd men anses vara mycket låg.
Kliniska manifestationer
De kliniska manifestationerna vid CARASIL domineras av en progressiv cerebral småkärlssjukdom. Neurologiska symtom debuterar vanligen i tidig vuxen ålder och inkluderar gångstörning, mild kognitiv svikt eller fokala neurologiska bortfall beroende på lokalisationen av lakunära infarkter. Patienter drabbas av återkommande ischemiska stroke, oftast i djupa hjärnstrukturer. Diffus skada i vit substans leder till subkortikal demens, som kännetecknas av långsam tankeförmåga, exekutiv dysfunktion och nedsatt uppmärksamhet. Ytterligare neurologiska symtom inkluderar dysartri, pseudobulbär pares, spasticitet och emotionell labilitet. Gångstörning och motorisk funktionsnedsättning förvärras gradvis.
CARASIL skiljer sig från många andra ärftliga småkärlssjukdomar genom sina karakteristiska systemiska manifestationer. Ett av de tidigaste fynden är diffus alopeci, som ofta utvecklas i tonåren eller tidig vuxen ålder och kan föregå neurologiska symtom. En annan typisk manifestation är tidigt debuterande degenerativ ryggsjukdom, särskilt lumbal spondylos och degeneration av intervertebrala diskar. Patienter har ofta kronisk ländryggssmärta från relativt ung ålder. Migrän, som är vanligt vid CADASIL, förekommer i regel inte vid CARASIL.
Diagnostik
Diagnosen CARASIL baseras på klinisk bild, neuroradiologiska fynd och genetisk analys. Sjukdomen bör misstänkas hos individer med tidig debut av cerebral småkärlssjukdom i kombination med alopeci och degenerativ ryggsjukdom, särskilt vid hereditet förenlig med autosomalt recessiv nedärvning. Magnetkameraundersökning av hjärnan visar typiskt diffusa vitsubstansförändringar (hyperintensiteter) på T2- och FLAIR-sekvenser, vilket speglar en utbredd leukoencefalopati. Lakunära infarkter ses ofta i basala ganglier, thalamus och hjärnstam. Förändringarna i vit substans kan uppträda tidigt och progrediera över tid. Jämfört med CADASIL är engagemang av de anteriora temporalloberna vanligtvis mindre uttalat.
Definitiv diagnos ställs genom molekylärgenetisk analys som påvisar bialleliska patogena varianter i HTRA1-genen. Genetisk bekräftelse är viktig för att skilja CARASIL från andra ärftliga eller sporadiska former av cerebral småkärlssjukdom.
Behandling
Det finns i dagsläget ingen botande behandling för CARASIL, och handläggningen är symtomatisk och stödjande. Behandlingen inriktas på att förebygga komplikationer till stroke, lindra symtom och optimera rehabilitering. Även om vaskulära riskfaktorer inte är den primära orsaken, kan sedvanliga åtgärder för strokeprevention övervägas, inklusive trombocythämmande behandling hos lämpliga patienter. Stödjande behandling innefattar fysioterapi, logopedisk behandling och kognitiv rehabilitering. Smärtbehandling kan behövas vid kronisk ryggsmärta relaterad till degenerativa förändringar i ryggraden.
Ett multidisciplinärt omhändertagande med neurologer, rehabiliteringsspecialister och andra yrkesgrupper är ofta nödvändigt för att hantera den progressiva funktionsnedsättningen. Genetisk vägledning bör erbjudas till drabbade familjer med tanke på den autosomalt recessiva nedärvningen.
Prognos
CARASIL är en progressiv neurovaskulär sjukdom som leder till uttalad neurologisk funktionsnedsättning över tid. Återkommande lakunära infarkter och efterföljande degeneration av vit substans leder till gradvis försämring av motoriska, sensoriska och kognitiva funktioner. Patienter utvecklar svår gångstörning, spasticitet och avancerad subkortikal demens i sjukdomens senare stadier. Funktionsförmågan går ofta förlorad i medelåldern, och patienter kan till slut bli beroende av heltidsvård. Även om sjukdomsförloppet varierar är den övergripande prognosen ogynnsam, med betydande funktionsnedsättning som vanligen utvecklas under fjärde eller femte levnadsdecenniet.
