Tuberös skleros komplex (TSC)
Introduktion
Tuberös skleros komplex (TSC) är en autosomalt dominant sjukdom som kännetecknas av utveckling av benigna tumörer (hamartom) i flera organ, inklusive hjärna, hud, njurar, hjärta och lungor. Tillståndet uppvisar stor klinisk variation, från milda kutana manifestationer till svår neurologisk påverkan. TSC debuterar ofta i tidig barndom med epileptiska anfall, utvecklingsförsening och karakteristiska hudförändringar. Sjukdomen ingår i gruppen neurokutana syndrom och har betydande neurologiska och systemiska manifestationer.
Genetik
TSC orsakas av patogena varianter i generna TSC1 (på kromosom 9q34) eller TSC2 (på kromosom 16p13.3). Dessa gener kodar för proteinerna hamartin respektive tuberin. Dessa proteiner bildar tillsammans ett komplex som negativt reglerar mTOR-signalvägen (mammalian target of rapamycin), vilken är en central regulator av cellmetabolism, tillväxt och proliferation.
Förlust av funktion i TSC1 eller TSC2 leder till hyperaktivering av mTOR-signaleringen, vilket resulterar i okontrollerad celltillväxt och sekundär tumörbildning. TSC nedärvs autosomalt dominant, men cirka två tredjedelar av fallen uppstår genom nymutationer.
Epidemiologi
Tuberös skleros komplex har en prevalens på cirka 1 per 6 000–10 000 levande födda. Tillståndet förekommer hos båda könen och i alla etniska grupper.
Patofysiologi
Patofysiologin vid TSC bygger på dysreglering av mTOR-signalvägen. TSC1–TSC2-komplexet hämmar normalt mTOR-aktivitet; när denna hämning förloras uppstår ökad celltillväxt, proliferation och abnorm proteinsyntes. Detta leder till bildning av hamartom i flera organ. I centrala nervsystemet är kortikala tuber, subependymala noduli och subependymala jättecellsastrocytom (SEGA) typiska lesioner. Dessa förändringar stör den normala neuronala arkitekturen och konnektiviteten, vilket leder till epilepsi, motoriska och kognitiva funktionsnedsättningar samt neuropsykiatriska symtom. I andra organ kan en onormal cellproliferation ge upphov till neoplastiska förändringar, såsom renala angiomyolipom, kardiala rhabdomyom och pulmonell lymfangioleiomyomatos.
Kliniska manifestationer
De kliniska manifestationerna är mycket varierande. Neurologiska symtom är framträdande och inkluderar epileptiska anfall, såsom infantila spasmer, motoriska funktionsnedsättningar, intellektuell funktionsnedsättning samt neuropsykiatriska störningar. Kortikala tuber och andra hjärnlesioner utgör den underliggande patologin. Kutana förändringar är ofta tidiga manifestationer och inkluderar hypomelanotiska makulae (“asklövfläckar”), ansiktsangiofibrom, shagreenpatcher och unguala fibrom. Njurengagemang, såsom angiomyolipom, kan leda till hematuri, hypertoni eller njurfunktionsnedsättning. Kardiala rhabdomyom är vanliga i spädbarnsåldern och kan ibland upptäckas prenatalt. Pulmonellt engagemang, särskilt lymfangioleiomyomatos, förekommer oftare hos vuxna kvinnor och kan orsaka progressiv respiratorisk svikt.
Neuropsykiatriska manifestationer, benämnda TSC-associerade neuropsykiatriska störningar (TAND), omfattar beteendeavvikelser, ångest, depression och kognitiva svårigheter. Symtomen kan debutera vid födseln, under spädbarnstiden eller senare i livet beroende på vilka organ som är involverade och sjukdomens progression. Vissa patienter förblir dock odiagnostiserade eller uppvisar endast milda symtom på grund av reducerad genexpression och variabel penetrans.
Diagnos
Diagnosen TSC baseras på kliniska huvud- och bikriterier samt genetisk verifiering. Karakteristiska fynd såsom kortikala tuber, ansiktsangiofibrom och renala angiomyolipom stödjer diagnosen. MRT-undersökning av hjärnan visar typiskt kortikala tuber, subependymala noduli och eventuellt SEGA. Njurundersökning (ultraljud eller MRT) samt hjärtutvärdering (ekokardiografi) är viktiga metoder för att kartlägga multiorganengagemang.
Genetisk analys kan ofta bekräfta diagnosen genom att identifiera patogena varianter i TSC1 eller TSC2, även om mutation inte påvisas hos alla kliniskt diagnostiserade individer.
Behandling
Det finns ingen botande behandling för TSC, och handläggningen är multidisciplinär. Den riktas mot patientens symtom och funktionsnedsättningar. Anfallskontroll är en central utmaning och inkluderar antiepileptiska läkemedel, ketogen diet eller epilepsikirurgi vid terapiresistenta epilepsier. mTOR-hämmare, såsom Everolimus, är en viktig behandlingsform och kan minska storleken på SEGA och renala angiomyolipom samt förbättra vissa neurologiska och dermatologiska manifestationer. Uppföljning omfattar neuroimaging, njurundersökning, hjärtutvärdering och lungfunktionsundersökning. Dermatologisk behandling, inklusive laserterapi, kan förbättra kosmetiska besvär. Stödjande insatser såsom neuropsykologisk utredning, beteendeinterventioner och pedagogiskt stöd är avgörande vid TSC-associerade neuropsykiatriska störningar (TAND) och för att förbättra långtidsprognosen.
Prognos
Prognosen vid TSC varierar kraftigt beroende på graden av organengagemang, särskilt påverkan på centrala nervsystemet. Individer med mild sjukdom kan ha en nära normal livslängd, medan de med svår epilepsi, intellektuell funktionsnedsättning eller uttalat organengagemang har en ökad sjuklighet. Möjligheten till tidig diagnos och utvecklingen av nya behandlingsmetoder, särskilt mTOR-hämmare, har förbättrat prognosen och livskvaliteten. Regelbunden och livslång uppföljning är nödvändig på grund av risken för tumörtillväxt och progression av systemiska manifestationer.
